SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Estudo fase III multicêntrico, duplo-cego, placebo controlado avaliando o ripretinib, inibidor potente de cKit e PDGFR alpha em pacientes com GIST avançado refratários a pelo menos imatinibe, sunitinibe e regorafenibe.

Foram incluídos 154 pacientes que foram randomizados (2:1) entre ripretinib (85) 150mg via oral por dia comparado com placebo (44) e cuidados clínicos de suporte. Pacientes eram avaliados por imagem a cada 4 semanas e após o ciclo 4 em ciclos alternados. Pacientes respondiam a 2 questionários de qualidade de vida no início de cada ciclo. O cross over do grupo placebo para o grupo do ripretinib era autorizado após progressão de doença. O objetivo primário do estudo é sobrevida livre de progressão e os secundários taxa de resposta, sobrevida global e tempo para progressão entre outros.

A sobrevida livre de progressão média após revisão central independente e cega foi de 6,3 meses para o Ripretinib e 1,0 mês para o placebo (HR 0,15 – IC 95% 0,09-0,25;p<0,001). A taxa de sobrevida livre de progressão em 6 meses foi de 51% para o ripretinib e 3,2% para o placebo.

Entre os objetivos secundários, a taxa de resposta com ripretinib foi de 8%, todos resposta parcial e nenhuma resposta objetiva no grupo placebo, sem significância estatística. Diante disso, o cálculo da sobrevida global não pode ser realizado pois a taxa de resposta (primeiro objetivo secundário) não atingiu significância estatística. A sobrevida global mediana foi de 15,1 meses (IC95% 12,3-15,1) no grupo ripretinibe e 6,6 meses (4,1-11,6) no grupo placebo (HR 0,36, 95% IC 0 · 21–0 · 62; figura 2B), incluindo os períodos de duplo cego e aberto. 26 (31%) dos 85 pacientes que receberam ripretinibe e 26 (59%) dos 44 pacientes que receberam placebo morreram até o fechamento dos dados. Houve 66% de crossover para o grupo do ripretinib podendo o benefício em sobrevida global estar subestimado segundo os autores.

Entre os principais eventos adversos em pacientes recebendo ripretinibe incluem: alopecia (49%), mialgia (28%), náusea(26%), fadiga (26%), eritrodisestesia palmar-plantar (21%) e diarreia (21%).

Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal tumors. (INVICTUS): a randomized double -blinded placebo control phase III trial. Lancet Oncol. 2020 Jul;21(7):923-934.
Ripretinib em pacientes com tumor estromal gastrointestinal avançado: estudo fase III randomizado, duplo cego placebo controlado.

Comentário da avaliadora científica:
- Apesar do ripretinib ter sido avaliado comparado com placebo, a medicação mostra uma clara atividade em uma população de pacientes refratários a imatinib, sunitinib e regorafenib e  ECOG 1-2. O grupo do ripretinib apresentou uma sobrevida livre de progressão 6 vezes maior que placebo e mais de 50% dos pacientes estavam livre de progressão em 6 meses.

- As mutações secundárias podem acontecer em pacientes refratários principalmente no bolso do interruptor de quinase (kinase switch pocket) ou no interruptor do circuito de ativação (activation loop switch). Diferente do sunitinibe e do regorafenibe, que agem em apenas um desses sítios, o ripretinib tem uma ação inibitória em ambos. Seria interessante se no estudo tivesse uma análise molecular com a mutação secundária predominante nestes pacientes. Cada vez mais o tratamento do GIST metastático evolui para uma individualização do tratamento procurando dividir os pacientes por subtipos moleculares de acordo com a mutação predominante.

- Uso do ripretinibe levou a ganho nos desfechos relatados pelo paciente: funcionalidade, EVA, saúde global.

- O estudo fase 3 INTRIGUE que compara o sunitinib com o ripretinib em segunda linha vai nos trazer respostas interessantes.

Avaliadora científica:

Dra. Veridiana Pires de Camargo

Especialista em Oncologia pela FMABC. Oncologista clínica titular da Oncologia D’Or. Oncologista clínica assistente do grupo Diversos no ICESP. Ex-research fellow do Memorial Sloan Ketetring  Cancer Center Hospital  (Nova York, EUA) em 2008.