SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo de fase III, randomizado e multicêntrico ARIEL4 comparou a eficácia do inibidor de PARP rucaparibe em relação à quimioterapia padrão em pacientes com câncer de ovário recidivado e mutação BRCA1/2 deletéria. Foram incluídas 349 pacientes que haviam recebido pelo menos duas linhas de quimioterapia prévia. As pacientes foram randomizadas na proporção 2:1 para receber rucaparibe (233) ou quimioterapia padrão (116). A quimioterapia foi escolhida com base na sensibilidade à platina: pacientes com doença resistente à platina receberam paclitaxel semanal, enquanto aquelas com doença parcialmente ou totalmente sensível à platina receberam combinações à base de platina, cisplatina isolada ou carboplatina isolada.

Na análise de sobrevida global por intenção de tratar, a mediana de sobrevida global foi de 19,4 meses no grupo rucaparibe e 25,4 meses no grupo quimioterapia (HR 1,3, IC 95% 1,0–1,7, p=0,047). Entre os subgrupos de sensibilidade à platina, a sobrevida global em pacientes com doença resistente à platina foi de 14,2 meses no grupo rucaparibe e 22,2 meses no grupo quimioterapia (HR 1,5, IC 95% 1,1–2,2, p=0,022). Em pacientes com doença parcialmente sensível à platina, os valores foram 21,1 meses com rucaparibe e 23,2 meses com quimioterapia (HR 0,97, IC 95% 0,58–1,60, p=0,95). Já nas pacientes com doença totalmente sensível à platina, a sobrevida global foi de 36,3 meses com rucaparibe e 47,2 meses com quimioterapia (HR 1,2, IC 95% 0,62–2,5, p=0,49).

Um total de 69% das pacientes no grupo quimioterapia cruzaram para receber rucaparibe após progressão. Quando essas pacientes foram excluídas da análise, a mediana de sobrevida global foi de 9,1 meses no grupo quimioterapia e 19,4 meses no grupo rucaparibe (HR 0,42, IC 95% 0,28–0,65, p<0,0001). Quando a análise considerou censura no momento do crossover, a sobrevida global foi de 26,2 meses no grupo quimioterapia e 19,4 meses no grupo rucaparibe (HR 1,1, IC 95% 0,69–1,6, p=0,74).

A sobrevida livre de progressão na primeira terapia subsequente foi analisada nos subgrupos de sensibilidade à platina. Na doença resistente à platina, a sobrevida livre de progressão foi de 5,6 meses no grupo rucaparibe e 5,6 meses no grupo quimioterapia (HR 0,82, IC 95% 0,58–1,20, p=0,26). Na doença parcialmente sensível à platina, os valores foram de 7,5 meses com rucaparibe e 5,5 meses com quimioterapia (HR 0,41, IC 95% 0,26–0,66, p=0,0002). Já na doença totalmente sensível à platina, a sobrevida livre de progressão foi de 12,9 meses com rucaparibe e 9,6 meses com quimioterapia (HR 0,69, IC 95% 0,37–1,30, p=0,25).

Na análise de segurança, os eventos adversos de grau 3-4 mais comuns no grupo rucaparibe foram anemia (26%) e neutropenia (11%), enquanto no grupo quimioterapia, os eventos mais comuns foram neutropenia (14%) e anemia (6%). Eventos adversos graves foram relatados em 28% das pacientes no grupo rucaparibe e 12% no grupo quimioterapia. Mielodisplasia ou leucemia mieloide aguda foi observada em 3% das pacientes tratadas com rucaparibe e em 0% das pacientes tratadas com quimioterapia. Foram relatadas 10 mortes relacionadas ao tratamento no grupo rucaparibe, sendo duas diretamente atribuídas ao fármaco (distúrbio cardíaco e síndrome mielodisplásica), e uma morte no grupo quimioterapia, atribuída à sepse.

Comentário do avaliador científico:

Desde 2022, a indicação de monoterapia com inibidores de PARP (PARPi) no câncer de ovário em linhas posteriores foi retirada pelo FDA e EMA. Assim, o principal valor do estudo ARIEL4 reside na avaliação dos efeitos adversos a longo prazo e de possíveis mecanismos de resistência relacionados à droga.

A alta taxa de crossover dificultou a interpretação direta da sobrevida global; o estudo foi negativo para esse desfecho em todos os subgrupos. Notavelmente, pacientes com doença resistente à platina tiveram pior desfecho com rucaparibe, reforçando a hipótese de que os mecanismos de resistência à platina e aos PARPi podem estar interligados, possivelmente por meio de alterações na via de reparo do DNA, como mutações de reversão em BRCA.

Em relação à toxicidade, o perfil de segurança do rucaparibe deve ser cuidadosamente ponderado. O estudo demonstrou taxas elevadas de eventos adversos de grau 3-4, principalmente anemia (26%) e neutropenia (10%). Embora a neutropenia tenha sido mais frequente no grupo de quimioterapia (14%), a anemia foi significativamente mais comum no grupo rucaparibe. Além disso, a segurança hematológica a longo prazo é uma preocupação, dada a relação já estabelecida entre inibidores de PARP e risco de síndrome mielodisplásica e leucemia mieloide aguda.

O papel mais consolidado dos PARPi permanece sendo a terapia de manutenção em primeira linha após resposta à quimioterapia baseada em platina, cenário onde demonstraram benefício clínico mais robusto. No entanto, o papel desses agentes na recidiva segue incerto, reforçando a necessidade de estratégias alternativas para o tratamento da doença recorrente.

Citação: Oza AM, Lisyanskaya A, Fedenko A, de Melo AC, Shparyk Y, Rakhmatullina I, et al. Rucaparib versus chemotherapy for treatment of relapsed ovarian cancer with deleterious BRCA1 or BRCA2 mutation (ARIEL4): final results of an international, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025;26(2):249-264. doi:10.1016/S1470-2045(24)00674-0.

Avaliador científico:

Dr. Otávio de Carvalho Modaffar Al-Alam

Oncologista Clínico pela ISCMPA/UFCSPA – Porto Alegre/RS

Médico oncologista no Hospital Moinhos de Vento – Porto Alegre/RS

Postdoctoral Fellow na Johns Hopkins Medicine – Tumores ginecológicos e estudos de fase 1

Instagram: @otavioalam.onco

Cidade de atuação: Porto Alegre/RS