SBOC REVIEW
SABCS 2022 – Risco de câncer em pacientes com mutações genéticas e os estudos CAPItello-291 e CARRIERS
CAPItello-291: Capivasertibe + Fulvestranto versus Fulvestranto + Placebo em pacientes com câncer de mama RH+/HER2 negativo resistentes aos IA
Resumo do artigo:
Neste estudo fase III, randomizado e duplo-cego, apresentado pelo oncologista Nicolas Turner do The Royal Marsden NHS Foundation Trust do Reino Unido, 708 pacientes com câncer de mama RH+/HER2 negativo que recorreram ou progrediram durante o uso de um inibidor da aromatase (IA) associado ou não a um inibidor de ciclina (iCDK4/6) foram randomizados 1:1 para capivasertibe 400 mg duas vezes ao dia por 4 dias com 3 dias de descanso + fulvestranto em esquema posológico padrão (355 pacientes) versus fulvestranto em esquema posológico padrão + placebo (353 pacientes). No geral, 41% dos pacientes tinham alteração na via AKT (ao menos uma alteração na via do PIK3CA, AKT1 ou PTEN), 1% eram homens, 22% estavam na pré/perimenopausa, 77% estavam na pós-menopausa. Em relação as terapias prévias: 87% haviam recebido 1 ou mais linhas dos quais 69% tinham sidos expostos aos iCDK4/6 e 18% a tratamento quimioterápico citotóxico. A alteração do AKT foi avaliada por NGS no tecido tumoral. O estudo tinha como desfechos primários a sobrevida livre de progressão (SLP) na população geral e em pacientes com a via do AKT alterada. O estudo foi positivo pois demonstrou ganho de SLP de 7,2 meses na população geral no braço experimental em comparação com 3,6 meses no braço controle (HR = 0,60; IC 95% 0,51 – 0,71; p < 0,001) e também na população com alteração na via AKT com SLP de 7,3 meses em comparação com 3,1 meses no braço controle também com significância estatística. A taxa de resposta foi de 22,9% na população geral e de 28,8% na população com a via alterada. Ambas as taxas de respostas foram superiores ao braço controle. Por fim, os eventos adversos grau 3 ou superiores mais comuns foram rash cutâneo (12,1%), diarreia (9,3%) e hiperglicemia (2,3%). A taxa de descontinuação no braço experimental devido aos eventos adversos foi de 13%. Este estudo mostra-se como uma opção atrativa de tratamento aos pacientes que malograram aos iCDK4/6 especialmente por dois motivos. Primeiro pela terapia endócrina isolada ter baixa eficácia e segundo porque se observarmos os dados do SOLAR-1, o qual demonstrou a superioridade do alpelisibe (inibidor do PIK3CA) + fulvestranto versus fulvestranto neste mesmo cenário em pacientes com mutação do PIK3CA, a taxa de hiperglicemia grau 3 ou mais ocorreu em 36,6% dos pacientes e a taxa de descontinuação no braço experimental devido a eventos adversos foi de 25% portanto maiores que a dos pacientes que fizeram o uso do inibidor de AKT capivasertibe.
Capivasertib and fulvestrant for patients with aromatase inhibitor-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: results from the Phase III CAPItello-291 trial.
CAPItello-291: Capivasertibe + Fulvestranto versus Fulvestranto + Placebo em pacientes com câncer de mama RH+/HER2 negativo resistentes aos IA.
Estudo populacional estima risco de câncer mama contralateral em mulheres portadoras de variantes patogênicas germinativas em ATM, BRCA1, BRCA2, CHECK2 e PALB2
Resumo do artigo:
Importante estudo publicado em 2021 no relevante periódico NEJM denominado de CARRIERS (Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility) e que contou com mais de 60.000 mulheres das quais 32.247 com câncer de mama (grupo caso), avaliou a associação entre determinadas variantes patogênicas e o risco de câncer de mama. No geral, as mulheres portadoras de variantes patogênicas germinativas BRCA1 e BRCA2 contavam com um alto risco de desenvolver câncer de mama com odds ratio de 7,62 (IC 95% 5,33 – 11,23) e 5,23 (IC 95% 4,09 – 6,77) respectivamente, ao passo que mulheres com mutação em PALB2 e CHEK2 apresentavam-se com moderado risco de desenvolver câncer de mama com odds ratio 3,83 (IC 95% 2,68 – 5,63) e 2,47 (IC 95% 2,02 – 3,05) também respectivamente. Por fim, mulheres com mutação patogênica em ATM tinham a probabilidade de desenvolver câncer de mama com odds ratio de 1,82 (IC 95% 1,46 – 2,27). Nesta análise publicada em SABCS 2022, por sua vez, o objetivo foi o de avaliar o risco de câncer de mama contralateral com foco nestas mesmas variantes patogênicas germinativas. Como critério de inclusão as pacientes deveriam ter a mama contralateral preservada, ao menos um ano de seguimento e pacientes com carcinoma in situ ao diagnóstico foram excluídas. Um total de 15.104 pacientes foram incluídas na análise. A metodologia para o sequenciamento gênico foi painel personalizado QIAseq. Das pacientes envolvidas, a média de idade foi 62 anos, 15% eram negras, 63% eram brancas (não-hispânicas), 73% estavam na pós-menopausa, 75% tinha câncer de mama RH+, 79% com histologia ductal e 46% fizeram uso de terapia endócrina. Os dados apresentados mostram que após um seguimento de 11 anos as pacientes portadoras das variantes patogênicas germinativas BRCA1, BRCA2 e CHEK2 tinham um risco aumentado em mais de 2x de câncer de mama contralateral, as pacientes com mutação em ATM não tinham este mesmo risco aumentado e as pacientes com mutação em PALB2 tinham o risco aumentado desde que o câncer de mama fosse RE negativo. Chama atenção que se os dados forem avaliados de acordo com a raça/etnia as mulheres negras portadoras de mutação germinativa do BRCA1 e BRCA2 tem o mesmo risco de desenvolver câncer de mama contralateral que as mulheres brancas (não-hispânicas) e que idade e status menopausal ao diagnóstico tem influência no risco de câncer de mama contralateral. Estes dados sugerem que as pacientes portadoras destas mutações patogênicas germinativas devem ter desenvolvidas estratégias apropriadas para gerenciamento do risco do câncer de mama contralateral, que idade e status menopausal ao diagnóstico tem seu impacto neste risco e que irrespectivo a raça/etnia estas estratégias devem ser semelhantes.
Population-based estimates of contralateral breast cancer risk among carriers of germline pathogenic variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 and PALB2.
Estudo populacional estima risco de câncer mama contralateral em mulheres portadoras de variantes patogênicas germinativas em ATM, BRCA1, BRCA2, CHECK2 e PALB2.
Risco de câncer em pacientes com mutações genéticas de moderada penetração
Resumo do artigo:
Este trabalho apresentado pelo Dr. Payal D. Shah da Universidade da Pensilvânia, procurou avaliar as mutações genéticas germinativas de moderada penetrância e sua relação com câncer de mama e outros cânceres quando possível além de utilizar um escore de risco poligênico (PRS). Os genes avaliados como de moderada penetrância foram BARD1, CHEK2, RAD51C, RAD51D e ATM. O gene ATM tem um odds ratio para câncer de mama invasivo de 2,03 (IC 95% 1,89 – 2,19) com p < 0,0001 além de especial risco para desenvolvimento de câncer de pâncreas com odds ratio 4,21 (IC 95% 3,24 – 5,47). Neste mesmo gene quando o tipo de mutação for missense na variante c.7271T>G o risco cumulativo de câncer de mama invasivo pode equiparar-se ao risco de genes com alta penetrância como por exemplo BRCA1 e BRCA2. O gene CHEK2 tem uma razão de risco para câncer de mama invasivo de 1,83 (IC 95% 1,66 – 2,02) além de risco adicional para câncer de rim com odds ratio 2,57 (IC 95% 1,75 – 3,68) e câncer de tiroide com odds ratio 1,63 (IC 95% 1,26 – 2,08). Por sua vez o gene BARD1 (que dimeriza com o BRCA1 para promover a função de supressão tumoral) tem razão de risco para câncer de mama de 1.37 (IC 95% 0,87 – 2,16) e quando estratificado de acordo com subtipo molecular pode chegar a um odds ratio de 3.18 para câncer de mama triplo-negativo. Por fim os genes da família RAD estão especialmente correlacionados ao câncer de mama triplo-negativo (RAD51C com odds ratio 6,19) e o RAD51D ao também ao câncer de mama triplo-negativo e ao câncer de mama RH+ de alto grau com odds ratio de 4.82. Se avaliados estes genes de acordo com o escore de risco poligênico (PRS), uma substancial proporção de pacientes, por exemplo, com variante patogênica germinativa no ATM e CHEK2 a despeito de serem de moderada penetrância poderão ter menos de 20% de risco de desenvolver câncer de mama. Este estudo propõe que o PRS pode facilitar a personalização da avaliação do risco de câncer de mama (foco do trabalho) entre os portadores de variantes patogênicas de moderada penetrância com impacto em estratégias de screening nestes indivíduos.
Cancer risk in patients with moderate penetrance gene mutation.
Risco de câncer em pacientes com mutações genéticas de moderada penetração.
Avaliador científico:
Dr. Felipe Magaldi
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Hospital da Beneficência Portuguesa de São Paulo
Oncologista Clínico do Grupo Oncoclínicas – São Paulo
