SBOC REVIEW
SAVANNAH: evidências iniciais do bloqueio EGFR/MET na resistência no CPNPC
Resumo do artigo:
O SAVANNAH é um estudo de fase II, multicêntrico e global, que avaliou a combinação oral de savolitinibe, um inibidor seletivo de MET, com osimertinibe em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado com mutação sensibilizante no EGFR, que progrediram ao uso de osimertinibe em primeira linha e apresentavam superexpressão e/ou amplificação de MET confirmada centralmente.
Após análise preliminar, foram adotados critérios mais restritos para definir alta expressão/amplificação: intensidade 3+ de MET em ≥90% das células tumorais (IHC 3+/≥90%) e/ou ≥10 cópias do gene MET (FISH10+). Pacientes elegíveis receberam savolitinibe 300 mg duas vezes ao dia associado a osimertinibe 80 mg/dia.
A população primária de eficácia incluiu 80 pacientes, mediana de idade de 66 anos, maioria feminina (70%), não fumantes (52,5%) e com alta frequência de metástases cerebrais (38,8%). As mutações EGFR mais comuns foram deleção do éxon 19 (60%) e L858R (37,5%).
Na análise por investigador, a taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 56,3% (IC 95% 44,7–67,3), com duração mediana de resposta (DoR) de 7,1 meses e sobrevida livre de progressão (SLP) de 7,4 meses (IC 95% 5,5–7,6). A revisão central independente (BICR) encontrou TRO de 55,0%, DoR de 9,9 meses e SLP de 7,5 meses.
No Contribution of Components Analysis Set (CAS), que comparou savolitinibe + osimertinibe versus savolitinibe + placebo, a TRO por BICR foi de 58,3% versus 16,0%, e a SLP foi de 8,3 meses versus 3,7 meses, respectivamente, demonstrando a contribuição da combinação no controle da doença.
O perfil de segurança foi consistente com os efeitos já conhecidos dos agentes isolados. Os eventos adversos mais comuns foram edema periférico (46%), náusea (40,5%) e diarreia (23,2%), com toxicidades de grau ≥3 em 45,4% dos pacientes.
O estudo sugere benefício clínico da dupla inibição EGFR/MET em um subgrupo molecularmente selecionado, com toxicidade manejável e administração oral, em um cenário em que ainda não há terapia alvo aprovada para resistência adquirida mediada por MET.
Comentário do avaliador científico:
O SAVANNAH, fase II global, avaliou a combinação de savolitinibe e osimertinibe em resistência adquirida mediada por MET no CPNPC EGFR+, mostrando benefício (TRO 56%, SLP 7,4 meses) semelhante ao TATTON e a estudos com capmatinibe ou tepotinibe combinados ao osimertinibe. Diferente do MARIPOSA-2 e CHRYSALIS-2, que avaliaram amivantamabe com ou sem quimioterapia em população não selecionada molecularmente, o SAVANNAH foca em um subgrupo MET+, o que reforça a importância da testagem refinada. A presença de braço controle com savolitinibe isolado é um diferencial, mas a ausência de comparação com quimioterapia limita conclusões — ponto a ser abordado na fase III SAFFRON.
Em países em desenvolvimento, especialmente no sistema público, o acesso restrito a TKIs como o osimertinibe ainda dificulta a aplicação dessa estratégia. O estudo confirma a viabilidade biológica do bloqueio EGFR/MET, mas mantém aberto o debate sobre seu posicionamento clínico ideal.
Citação: de Marinis F, Kim TM, Bonanno L, et al. Savolitinib plus osimertinib in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutated advanced non-small cell lung cancer with MET overexpression and/or amplification following disease progression on osimertinib: primary results from the phase II SAVANNAH study. Ann Oncol. 2025 Aug;36(8):920-933. doi: 10.1016/j.annonc.2025.04.003.
Avaliador científico:
Dr. João Pedro Costa Apolinário
Oncologista clínico pela Rede Mater Dei de Saúde – Belo Horizonte/MG
Oncologista clínico no Hospital Madre Teresa – Belo Horizonte/MG e RT da Oncologia do Hospital Nossa Senhora da Saúde – Diamantina/MG
Título de especialista pela SBOC/AMB
Membro GBOT, IASLC e ESMO
Instagram: @jpedroapolinario
Cidades de atuação: Belo Horizonte e Diamantina/MG
