SBOC REVIEW

Abstract 1 – Roger Stupp et al., Prospective, multi-center phase III trial of Tumor Treating Fields together with Temozolomide compared to Temozolomide alone in patients with newly diagnosed glioblastoma.

Esse estudo fase III, multicêntrico e randomizado, comparou o uso do Optune™, aparelho que fornece campos elétricos alternados (TTFields), combinado a Temozolamida (TMZ) com o uso isolado dessa medicação no tratamento de pacientes recém diagnosticados com Glioblastoma (GBM). Após o termino da radioterapia combinada com TMZ, os pacientes eram randomizados (1:2) entre o tratamento padrão com TMZ isolada ou TMZ associada com uso continuo de Optune™. O objetivo primário era sobrevida livre de progressão (SLP), determinada por uma central de radiologia, e o secundário sobrevida global (SG). A presença de metilação de MGMT foi um dos fatores de estratificação. Dos 695 pacientes inclusos, 87% tinham realizado ressecção macrototal do tumor e 13% apenas biopsia; 37% dos tumores apresentavam metilação de MGMT.  O numero mediano de ciclos de TMZ adjuvante foi de 06 no grupo experimental e 05 no grupo que recebeu tratamento padrão. Com tempo mediano de seguimento de 36 meses e análise por intenção de tratar, a SLP foi de 6.7 meses (IC 95% 6.1-8.1) no grupo intervenção versus 4.0 meses (IC95% 3.8-4.3) no braço controle (HR 0.63, p<0.00005). A SG mediana desde a randomização foi de 21 meses e 16 meses para o grupo Optune™/TMZ e TMZ sozinha, respectivamente (HR 0.65 IC 0.54–0.79, p<0.00062). A taxa de SLP em 2, 3 e 4 anos foram 43%, 30% e 24%, respectivamente, e de SG 16%, 17% e 10%, respectivamente (p<0.05).

Comentário: A análise interina do estudo demonstra resultados superiores do uso de Optune™/TMZ em relação ao uso isolado de TMZ, estendendo tanto a SLP como a SG dos pacientes inclusos. A magnitude do ganho em sobrevida se assemelha a observada na adição de TMZ quando comparada a radioterapia isolada, como publicado por Stupp et al em 2005.

Abstract 2 – Michael Weller et al., ACT IV: An international, double-blind, phase 3 trial of Rindopepimut in newly diagnosed, EGFRvIII-expressing Glioblastoma.

Trinta por cento dos GBM apresentam a mutação EGFRvIII, no EGFR. O Rindopepimut é uma vacina formada pelo peptídeo EGFRvIII combinado a Hemocianina, uma proteína carreadora. Benefícios em sobrevida foram observados em pacientes com GBM em vários estudos fase 2, o que levou a condução desse estudo fase 3. Após radioterapia combinada com TMZ, pacientes recém-diagnosticados com GBM EGFRvIII+ previamente submetidos à ressecção macrototal foram randomizados (1:1) entre Rindopepimut ou Placebo (Hemocianina sozinha), ambos combinados a terapia padrão de manutenção com TMZ. Classe RPA e metilação de MGMT foram usados como fatores de estratificação. O objetivo primário era SG de pacientes com doença residual mínima (DRM, lesão contrastante <2 cm2 pós-radioterapia). Análise secundaria incluiu pacientes com doença residual > 2 cm2(não-DRM). Duas análises interinas foram pré-planejadas (50% e 75% dos eventos). Com inclusão de 745 pacientes (405 DRM), o estudo foi fechado por futilidade após a segunda análise (SG MRD HR=0.99). Na análise final, a SG mediana para o Rindopepimut e controle foi de 20.1m e 20.0m, respectivamente (HR=1.01; p=0.93) na coorte de DRM, e 14.8m e 14.1 (HR=0.79; p=0.066) na coorte não-DRM. Não existiu diferença em SLP.

Comentário: O estudo, claramente negativo para seu objetivo primário, não demonstrou qualquer beneficio do uso de Rindopepimut em pacientes com GBM EGFRvIII+, não se justificando qualquer estudo adicional.

Abstract 3 – David A. Reardon et al., Results of the phase Ib Keynote-028 multi-cohort trial of Pembrolizumab monotherapy in patients with recurrent PD-L1-positive glioblastoma multiforme (GBM).

O estudo avaliou segurança e eficácia do anticorpo monoclonal anti-PD1 Pembrolizumabe na coorte de pacientes com GBM recorrente (N=26). Os critérios de inclusão foram tumores avançados (irressecáveis ou metastáticos), não expostos previamente a Bevacizumab e com progressão à terapia padrão, além de expressão de PD-L1 em >1% do tumor, ou estroma celular, por imunohistoquímica. Pacientes receberam Pembrolizumabe 10mg/kg a cada 2 semanas por 24 meses ou até progressão de doença, toxicidade limitante, morte ou decisão médica. Avaliação de resposta era realizada a cada 8 semanas nos primeiros 06 meses e a cada 12 semanas após. O objetivo primário era taxa de resposta por RECIST v1.1. Com um seguimento mediano de 60.9 semanas, eventos adversos (EA) relacionados ao tratamento ocorreram em 19 (73.1%) pacientes, sendo fadiga e rash os mais comuns (n=6 cada, 23.1%). Quatro (15.4%) apresentaram EA grau 3-4 (linfopenia, DM2, artrite e sincope). Ninguém morreu ou descontinuou a medicação devido EA. Apenas 01 paciente apresentou resposta parcial e 12 pacientes doença estável. A mediana de duração de doença estável foi de 39.4 semanas (7.1+ – 85.9+). A SG mediana foi de 14.4 meses (IC 95% 10.3 – não alcançado).

Comentário: O tratamento dessa população com Pembrolizumabe mostrou-se seguro.  A SG dessa população e o tempo de duração de resposta também foram animadores, tendo em vista que em coortes históricas com uso de Bevacizumabe em pacientes com progressão após terapia padrão a SG mediana é de 06 meses.

Abstract 4 – David A. Reardon et al., Phase 2 study to evaluate the clinical efficacy and safety of MEDI4736 (Durvalumab) in patients with glioblastoma (GBM): results for cohort B (Durvalumab monotherapy), bevacizumab (BEV) naïve patients with recurrent GBM.

Durvalumabe é um anticorpo monoclonal humanizado anti-PD-L1. Este estudo fase 2, ainda em andamento, avalia a segurança e eficácia do Durvalumabe (10mg/kg a cada 2 semanas) em 5 diferentes coortes de pacientes com GBM. A coorte B, cujos resultados foram apresentados, refere-se aos pacientes com GBM recorrente não expostos previamente a Bevacizumabe que receberam Durvalumabe monoterapia. O objetivo primário foi SLP aos 6 meses (SLP-6), baseado na avaliação do investigador por RANO modificado. Os objetivos secundários incluíram seguranca e tolerabilidade. Analise por intenção de tratar. Com inclusão de 31 pacientes, a incidência de eventos adversos (EA) relacionados ao tratamento foi de 35.5% grau 1; 41,9% grau 2; 9.7% grau 3; e 0% grau 4/5. Os EA mais comuns foram fadiga, cefaleia, hemiparesia, elevação de AST e diminuição de plaquetas, leucócitos e linfócitos. Trinta pacientes foram avaliados em relação à eficácia, por intenção de tratar. A estimativa, por Kaplan-Meier, para SLP-6 foi de 20%. Cinco (17.7%) pacientes apresentaram resposta parcial e 13 (43.3%) doença estável.

Comentários: Durvalumabe é o primeiro anti-PD-L1 a demonstrar em monoterapia boa tolerância e eficácia em pacientes com GBM recorrente nunca expostos a Bevacizumabe. No entanto, ainda não e possível estimar se há algum ganho em SG em pacientes com GBM recorrente como um todo.

Dra. Caroline Chaul Barbosa

Residência em Clinica médica pela Universidade de São Paulo

Residência em Cancerologia pela Universidade de São Paulo

Neuro-Oncology fellow no Memorial Sloan Kettering Cancer Center, NY