SBOC REVIEW

Abstract 1: Mark E. Robson. OlympiAD: Phase III trial of olaparib monotherapy versus chemotherapy for patients with HER-2-negative metastatic breast cancer and germline BRCA mutation. N°LBA4.

Estudo fase III, randomizado, que comparou olaparibe versus quimioterapia de escolha do investigador (capecitabina, eribulina ou vinorelbine) em 302 pacientes com câncer de mama metastático, HER-2 negativo, com mutação germiativa de BRCA1/2, que haviam recebido no máximo 2 linhas de tratamento para doença metastática. A população do estudo foi 50% de pacientes triplo negativa e 50% de pacientes luminais. Mais de 70% já havia recebido algum tratamento prévio em cenário metastático. O desfecho primário do estudo foi atingido, com incremento na SLP de 4,2m para 7,0m a favor do olaparibe (HR 0,58; p < 0,05). Entre os desfechos secundários destaca-se o aumento na taxa de resposta (60% v 29%) e aumento do tempo para segunda progressão (13,2m v 9,3m). As toxicidades graves foram menos comuns no braço olaparaibe, sendo as mais comuns anemia e náuseas.

*Artigo publicado – Robson M et al. N Engl J Med. 2017 Jun 4. PMID: 28578601

Comentários: Entre os méritos do estudo destaca-se o fato de ser o primeiro estudo fase III desta classe de medicamento em câncer de mama e por demonstrar a possibilidade de customizarmos o tratamento não apenas baseado em mutações tumorais, mas também em fatores hereditários que desencadeiam o surgimento da doença.

Abstract 2: George W Sledge. MONARCH 2: Abemaciclib in combination with Fulvestrant in patients with HR+/HER-2- advanced breast cancer who progressed on endocrine therapy. N°1000.

O estudo MONARCH 2 introduz um novo inibidor de ciclina, o abemaciclibe, no grupo de moléculas possuidoras de estudos fases III com desfecho positivo. Neste estudo, pacientes com câncer de mama metastático, doença luminal, com progressão previa a uma linha de tratamento hormonal, sem exposição previa a quimioterapia foram randomiazadas 2:1 para abemaciclibe + fulvestranto, versus fulvestranto + Placebo. Com um total de 669 pacientes randomizadas, o desfecho primário (SLP) foi atingido. A maior parte da população já havia recebido um IA previamente (70%) e já preenchia critérios para menopausa (80%). O incremento de SLP mediano foi de 7 meses (16,4m versus 9,3m), com HR 0,55 (p < 0,05). A análise de subgrupo parece favorecer o braço de abemaciclibe em todos os subgrupos estudados. Entre os desfechos secundários destaca-se o aumento da taxa de resposta de 16% para 35% a favor do braço de abemaciclibe, sobretudo nas pacientes com lesões mensuráveis (21% v 48%). Houve incremento nas toxicidades e taxa de descontinuação de tratamento, sobretudo as custas de diarreia e neutropenia.

*Artigo publicado – Sledge GW Jr et al. J Clin Oncol. 2017 Jun 3. PMID: 28580882.

Comentário: Este e mais um estudo para reforçar a importância da inibição das ciclinas na doença luminal metastática. A aprovação destas drogas em nosso pais, bem como a importância das mesmas no cenário adjuvante são ansiosamente aguardadas.

Abstract 3: Richard S. Finn. Overall survival results from the randomized phase II study of palbociclib in combination with letrozole vs letrozole alone for frontline treatment of ER+/HER- advanced breast cancer (PALOMA1; TRIO-18). N°1001.

O estudo PALOMA 1 trata-se de estudo de fase II, open label, que randomizou pacientes com câncer de mama metastático, doença luminal em primeira linha, para letrozol versus letrozol + palbociclibe. Na atualização de seguimento apresentado na ASCO deste ano, tivemos acesso aos dados maduros de sobrevida global. Cabe ressaltar que SG foi desfecho secundário deste estudo e que o mesmo não fora desenhado com n significativo para demonstrar superioridade de SG. Com seguimento mediano superior a 60 meses o estudo não demonstrou ganho estatisticamente significante de SG a favor do braço palbociclibe. A sobrevida global mediana foi de 37,5m no braço palbo/letrozol e 34,5m no braço letrozol monodroga. Incremento no tempo de duração de resposta e atraso no tempo para início de quimioterapia favorecem o braço palbo/letrozol. O uso de palbociclibe em linhas subsequentes no braço letrozol monodroga foi de apenas 3%.

Comentário: A despeito da ausência de ganho em SG deste estudo (fase II e sem poder para tal) a boa qualidade de vida, longa duração de resposta e atraso no início de quimioterapia são bons motivos para se considerar padrão o uso de inibidores de ciclina em alguma fase do tratamento metastático da doença luminal. Os dados de SG dos estudos PALOMA II e MONALEESA-2 trarão informações muito preciosas a esta discussão.

Abstract 4: Edith A. Perez. Phase III, randomized study of first-line trastuzumab emtansine (T-DM1) +/- petuzumab vs trastuzumab + taxane treatment of HER-2-positive MBC: final overall survival and safety from MARIANNE. N°1003.

Neste estudo, mais de 1000 pacientes HER-2 hiperexpressas metastáticas, em primeira linha de tratamento, foram randomizadas para três braços: TH (taxano com trastuzumabe), T-DM1 + pertuzumabe ou T-DM1 monodroga. O estudo alcançou um de seus desfechos primários demonstrando a não inferioridade, em termos de SG, para os braços contendo T-DM1 versus o braço de controle (TH). No entanto, não foi capaz de demonstrar a superioridade de T-DM1 ou T-DM1/pertuzumabe sobre o braço padrão – TH. Com seguimento mediano de 35 meses a SG mediana foi de 50,9m, 53,7m e 51,8m para os braços TH, T-DM1 e T-DM1/pertuzumabe respectivamente. O perfil de toxicidade do T-DM1 manteve-se favorável.

Comentário: Apesar do perfil favorável de toxicidades do T-DM1 e de um incremento na duração de resposta versus TH, a sequência de tratamento da doença HER-2 hiperexpressa, sobretudo para pacientes em bom estado geral, segue sendo taxano com duplo bloqueio HER-2 (trastuzumabe/pertuzumabe), seguido de T-DM1 na progressão.

Abstract 5: Sylvia Adams. Phase 2 study of pembrolizumab monotherapy for previously treated metastatic triple-negative breast cancer. KEYNOTE086 cohort A. N°1008.

No estudo KEYNOTE 086 cohort A, estudo fase II de braço único, pacientes com carcinoma triplo negativo, com ao menos uma linha de tratamento prévio, foram expostos a pembrolizumabe em dose fixa de 200 mg a cada 3 semanas . Não houve seleção por PD-L1, podendo pacientes sem expressão deste marcador serem incluídos. Com 170 pacientes tratadas (60% PD-L1+ e 43% com 3 ou mais linhas previas) demonstrou-se taxa de resposta de 5%. Não houve diferença de resposta de acordo com expressão de PD-L1 (positiva/negativa corte de 1%). Nenhum dos 8 pacientes que atingiram resposta haviam progredido até o momento da apresentação dos dados.

Comentário: Apesar da baixa taxa de resposta, chama a atenção a resposta prolongada alcançada pela pequena parcela dos pacientes respondedores. Melhores critérios de seleção, que aumentem as chances de resposta, serão fundamentais para o desenvolvimento da imunoterapia nas pacientes com câncer de mama triplo-negativo.

Carlos Henrique dos Anjos, MD.
Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês – Unidade Brasília.