SBOC REVIEW

Abstract 1 – H. Tawbi. Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma (MEL) metastatic to the brain: Results of the phase II study CheckMate 204. Abstract #9500.

No estudo CheckMate 204, pacientes com melanoma avançado e envolvimento do sistema nervoso central (SNC) assintomáticos e sem uso de esteroides foram tratados com a combinação de Nivolumabe 1mg/kg e Ipilimumabe 3mg/kg a cada 3 semanas por 4 doses (indução), e então Nivolumabe 3mg/kg a cada 2 semanas (manutenção). Dentre 109 pacientes arrolados no estudo, 75 foram incluídos na análise apresentada. Observou-se taxa de resposta intracraniana de 55% (incluindo 21% de respostas completas) e taxa de resposta global (incluindo lesões extracranianas) de 53%. A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) não foi atingida. Após seguimento mínimo de 6 meses, 93% dos respondedores se mantém em resposta. A incidência de eventos adversos graus 3-4 foi de 52%, sem diferenças no perfil de segurança em relação ao antecipado.

Comentário: Em conjunto, esses resultados reforçam o conceito de que bloqueadores de correceptores imunes administrados sistemicamente podem resultar em elevada eficácia em pacientes com metástases intracranianas.

Abstract 2 – M.A. Davies. COMBI-MB: A phase II study of combination dabrafenib (D) and trametinibe (T) in patients (pts) with BRAF V600 mutant (mut) melanoma brain metastases (MBM).

Foram apresentados os dados desse estudo de fase II de braço único no qual pacientes com melanoma avançado e metástases no SNC receberam a combinação de Dabrafenibe e Trametinibe em 4 diferentes coortes, definidas em função do tipo de mutação V600, presença ou ausência de sintomas e uso de terapia direcionada ao sistema nervoso central prévia. Nas diferentes coortes, as taxas de resposta intracraniana variaram de 44% a 59%, com taxas de controle de doença intracraniana de 75% a 88%. Todavia, a mediana de duração de resposta intracraniana foi de 4,5 a 8,3 meses, aparentemente inferior àquelas observadas nos estudos randomizados de inibidores do BRAF e MEK em pacientes, em sua maioria, sem envolvimento do SNC. O perfil de segurança foi condizente com aquilo previamente reportado na literatura.

Comentário: Trata-se do primeiro estudo prospectivo a avaliar a eficácia da combinação de inibidores do BRAF e MEK em pacientes com melanoma metastático e envolvimento do sistema nervoso central, confirmando a possibilidade de elevadas taxas de resposta com o uso desses agentes, ainda que, talvez, de menor duração.

Abstract 3 – A. A. Tarhini. A phase III randomized study of adjuvant ipilimumab (3 or 10 mg/kg) versus high-dose interferon alfa-2b for resected high-risk melanoma (U.S. Intergroup E1609): Preliminary safety and efficacy of the ipilimumab arms. Abstract #9500.

No estudo E1609, pacientes (n=1670) com melanoma ressecado de alto risco (estádios IIIB, IIIC, IV-M1a ou IV-M1b) foram randomizados entre 3 braços de tratamento adjuvante: Ipilimumabe 10mg/kg (IPI-HD), Ipilimumabe 3mg/kg (IPI-LD) ou Interferon-alfa em doses altas (IFN-HD). O estudo contou com sobrevida livre de recidiva e sobrevida global (SG) como desfechos co-primários, para a comparação de IPI-LD vs IFN-HD e IPI-HD vs IFN-HD. A análise preliminar não-planejada de eficácia apresentada ocorreu após uma mediana de seguimento de apenas 3,1 anos; a proporção de pacientes livres de progressão em 3 anos foi de 54% dentre aqueles tratados com IPI-HD e 56% com IPl-LD, sem diferença estatisticamente significativa; não foram apresentados dados do braço de tratamento com IFN-HD. Apenas 38,1% e 21,5% dos pacientes tratados com IPI-LD e IPI-HD completaram o tratamento conforme planejado, respectivamente, e 55,5% dos que receberam IPI-HD interromperam o tratamento devido a toxicidades. A incidência de eventos adversos graus 3-4 foi de 56,5% dentre aqueles randomizados para IPI-HD, com 8 óbitos (1,6%) nesse grupo.

Comentário: Apesar de trazer dados imaturos, o estudo reforça a elevada toxicidade associada ao IPI-HD. Convém salientar que a comparação entre IPI-HD e IPI-LD se trata de uma análise exploratória, e que o desenho estatístico original do estudo contemplava uma comparação hierárquica sequencial de IPI-LD vs IFN-HD seguida, se positiva, da comparação de IPI-HD vs IFN-HD. Um maior tempo de seguimento será necessário para definir o papel desse estudo no tratamento adjuvante do melanoma.

Abstract 4 – C. Robert. Long-term outcomes in patients with ipilimumab-naïve advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who completed pembrolizumab treatment. Abstract #9504.

Foram apresentados os dados atualizados do estudo KEYNOTE-006, no qual pacientes com melanoma avançado foram randomizados para Pembrolizumabe 10mg/kg a cada 2 semanas ou a cada 3 semanas ou Ipilimumabe 3mg/kg a cada 3 semanas por 4 doses. Após mediana de seguimento de 33,9 meses, confirmou-se a superioridade do pembrolizumabe em comparação ao ipilimumabe, sem diferenças significativas entre as duas posologias do agente anti-PD1. O uso de Pembrolizumabe resultou em ganho significativo na mediana de SG (32,3m versus 15,9 meses; HR 0,70) e mediana de SLP (8,3 versus 3,3 meses; HR 0,56), além de taxa de resposta objetiva de 42% (incluindo 13% de repostas completas). Além disso, foram reportados os resultados referentes aos 104 pacientes (19% de todos os que receberam Pembrolizumabe) que descontinuaram o tratamento após 24 meses, conforme previsto no protocolo. Nesse grupo, as proporções de pacientes com reposta completa, resposta parcial ou doença estável no momento da descontinuação foram 23%, 65% e 12%, respectivamente. Após mediana de descontinuação de tratamento de 9,7 meses, a maior parte dos pacientes se manteve com doença controlada, com 91% deles sem progressão de até o momento da análise.

Comentário: Ainda que a superioridade do Pembrolizumabe sobre o Ipilimumabe tenha sido previamente demonstrada, o estudo traz mais evidências que apontam a possibilidade de controle prolongado de doença mesmo após descontinuação do tratamento, ressaltando a importância de se investigar a melhor duração de uso de agentes anti-PD1.

Abstract 5 – J. A. Wargo. Association of the diversity and composition of the gut microbiome with responses and survival in metastatic melanoma patients in anti-PD1 therapy. Abstract #3008.

Nessa análise de pacientes com melanoma avançado tratados com agentes anti-PD1, demonstrou-se que a microbiota intestinal (porém não a microbiota oral) difere em diversidade e composição entre aqueles com resposta ao tratamento (com predomínio do grupo Clostridiales), e aqueles não-respondedores (com predomínio do grupo Bacterioidales), além de se correlacionar com maior SLP.

Comentário: Ainda que sua aplicabilidade clínica seja limitada nesse momento, tais achados ressaltam a complexidade para identificação de biomarcadores associados à eficácia dos bloqueadores de correceptores imunes, além de fornecer embasamento para a elaboração de estudos que busquem ampliar os benefícios dessa forma de terapia através da manipulação do microbioma do trato digestivo.

Rodrigo Munhoz, MD
Médico Oncologista especialista em Sarcomas/Tumores Cutâneos do Centro de Oncologia-Hospital Sírio Libanês e Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, FM USP.