SBOC REVIEW

Abstract 1 – Alain Ravaud. “Phase III trial of sunitinib (SU) vs placebo (PBO) as adjuvant treatment for high-risk renal cell carcinoma (RCC) after nephrectomy (S-TRAC)”, LBA11_PR

Nesse estudo de fase III, que se propôs a avaliar o efeito do uso do sunitinibe como tratamento adjuvante em pacientes que realizaram nefrectomia e apresentavam critérios de alto risco de recidiva (tumores ≥ T3 e/ou N1-2), 615 pacientes com carcinoma de células claras foram randomizados para placebo ou sunitinibe 50 mg/dia por 4 semanas, a cada 6 semanas por 1 ano (ou antes se recidiva de doença ou toxicidade limitante). Redução de dose para 37,5 mg/dia era permitida em caso de toxicidade. O objetivo primário do estudo era demonstrar benefício em sobrevida livre de doença (SLD). O estudo alcançou seu objetivo primário evidenciando benefício em SLD (mediana SLD 6.8 vs 5.6 anos; HR 0.76; IC 95% 0,59-0,97; p=0,030). Os dados de SG ainda são imaturos para análises, pois a mediana de sobrevida global ainda não foi alcançada em nenhum dos braços do estudo. Efeitos adversos ≥ G3 foram mais frequentes com o uso do sunitinibe (62,1%) em relação ao placebo (21.1%). Efeitos adversos sérios foram similares entre os grupos (21,9% vs 17,1%). Não houve mortes associadas ao tratamento no estudo.
* A integra do trabalho esta publicada no NEJM – Ravaud e cols. NEJM 2016 PMID: 27718781.

Comentário: Este é o primeiro estudo a demonstrar benefício em SLD com o uso de inibidores de tirosina quinase (sunitinibe) no contexto adjuvante em pacientes com carcinoma de células claras. Devemos aguardar os dados de sobrevida global para, se positivos, tornar essa terapia com padrão para pacientes com carcinoma de células claras de alto risco.

Abstract 2 – Matthew D. Galsky “Efficacy and safety of nivolumab monotherapy in patients with metastatic urothelial cancer (mUC) who have received prior treatment: Results from the phase II CheckMate 275 study, LBA31_PR”

Nesse estudo de fase II e braço único avaliou a eficácia e segurança do anticorpo monoclonal anti-PD-1 Nivolumabe em pacientes com carcinoma urotelial metastático ou com doença irressecável, após falha de pelo menos uma linha de tratamento com um regime baseado em platina. O estudo recrutou 270 pacientes com carcinoma urotelial de pelve renal, ureter, bexiga e uretra, tendo 29,3% dos pacientes recebido ≥ 2 linhas de tratamento. A avaliação de PD-L1 foi realizada, porém sua expressão não era necessária para entrar no estudo. O estudo alcançou seu objetivo primário, demonstrando que o nivolumabe apresenta atividade antitumoral contra carcinoma urotelial em 2a linha. Foi vista taxa de resposta de 19,6% (95% IC 15.0 – 24.9). Apesar de resposta objetiva ter ocorrido em pacientes com e sem expressão de PD-L1, pacientes com expressão de PD-L1 ≥ 5% apresentaram taxa de resposta de 28.4% (95% IC 18.9 – 39.5%) e pacientes com expressão < 1% apresentaram taxa de resposta de 16.1% (95% IC 10.5 – 23.1). Além disso, para os pacientes que apresentaram resposta antitumoral, a mediana de duração de resposta não foi atingida e 76,9% dos pacientes ainda mantém resposta. Efeitos adversos ≥ G3 ocorreram em 18% dos pacientes (G5, 1%), sendo os efeitos adversos mais frequentes diarreia (2%) e fadiga (2%). Comentário: Esse é um estudo de extrema importância devido a carência de tratamentos eficazes para pacientes com carcinoma urotelial que progridem a regimes contendo platina. Devido a isso, baseado nesse estudo, o FDA (Food and Drug Administration) iniciou o processo de aprovação acelerada da droga para uso em pacientes nesse contexto.

 Abstract 3 – Julie N. Graff – First evidence of significant activity of PD-1 inhibitors in metastatic, castration resistant prostate cancer (mCRPC), 719O

Esse estudo de fase II, braço único, foi concebido com o intuito de avaliar se a adição de um inibidor anti-PD-1 (pembrolizumabe), à enzalutamida após a resistência, poderia resultar em retorno à atividade antitumoral. O estudo selecionou pacientes com câncer de próstata resistente à castração (CPRC), sem após progressão à enzalutamida (e sem uso de quimioterapia prévia) e iniciou o tratamento com pembrolizumabe 200 mg endovenoso a cada 3-4 semanas associado à manutenção da enzalutamida. O objetivo primário do estudo era demonstrar atividade antitumoral, aferida através da queda do PSA ≥ 50% dos valores de base. Dos 20 pacientes tratados 4 (20%) apresentaram queda confirmada de PSA ≥ 50%, alcançando PSA < 0.1 ng/mL e mantendo-se livres de progressão por até 61 semanas. Dos 4 pacientes que apresentaram resposta, 2 apresentavam doença mensurável (lesões hepáticas e linfonodais), e também apresentaram resposta radiológica. Entre os pacientes tratados, 7 apresentaram doença estável por até 50 semanas. Dos 20 pacientes tratados, 5 tiveram eventos adversos imunes (miosite G2, hipotireoidismo G3, hipotireoidismo G2, e 2 pacientes com colite G3). Análises de imunohistoquímica com intuito de avaliar possíveis marcadores de resposta demonstraram que 2 dos pacientes que obtiveram resposta apresentavam expressão de CD3+ , CD8+ e CD163+ e PD-L1, e outro paciente que obteve resposta apresentava instabilidade de microssatélites. Comentário: Esse é o primeiro estudo que demonstra que os inibidores de PD-1 apresentam atividade antitumoral promissora em pacientes com CPRC, mesmo após progressão à enzalutamida. Esses dados sugerem que talvez a imunoterapia possa resgatar os pacientes após a progressão a terapias de bloqueio e tal racional deve ser explorado em estudos com maior número de pacientes. 

Abstract 4 – Toni K. Choueiri “CABOzantinib versus SUNitinib (CABOSUN) as initial targeted therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC) of poor and intermediate risk groups: Results from ALLIANCE A031203 trial”

Esse avaliou o uso de cabozantinibe vs sunitinibe como terapia de primeira linha em pacientes com carcinoma de células claras metastático e 1a linha de tratamento. O estudo randomizou 150 pacientes com ECOG 0-2, de risco intermediário ou alto (critério IMDC) sem tratamento prévio, a receber cabozantinibe 60 mg/dia ou sunitinibe 50 mg/dia/4 semanas a cada 6 semanas. Os pacientes foram estratificados pelos critérios de risco e pela presença ou não de metástases ósseas. O objetivo primário do estudo era demonstrar ganho em sobrevida livre de progressão (SLP); e os desfechos secundários sobrevida global (SG), taxa de resposta e segurança. O estudo foi positivo para seu desfecho primário, demonstrando benefício de SLP em favor do cabozantinibe (mediana SLP 8,2 vs 5,6 meses; HR 0,69; IC 95% 0,48-0,99; p=0,012). Tal benefício foi visto em todos os subgrupos (risco intermediário ou alto e presença ou não de metástases ósseas). A taxa de resposta também foi favorável ao cabozantinibe 46% (95% IC 34 – 57%) vs sunitinibe 18% (95% IC 10 – 28%). A SG foi 26.4 meses para os pacientes do braço cabozantinibe vs 23.5 meses para os pacientes no braço sunitinibe (HR 0,87 95% IC 0,55 – 1,4). Efeitos adversos G≥3 foram observados em 70.5% dos pacientes que utilizaram cabozantinibe e em 72.2% dos pacientes do grupo sunitinibe.
Comentário: Apesar do estudo não ter demonstrado ganho de sobrevida global, o ganho de SLP, a maior taxa de resposta e o perfil de toxicidade semelhante, tornam o cabozantinibe uma opção terapêutica para pacientes com carcinoma de células claras sem tratamento prévio. Entretanto, para se tornar o novo padrão como primeira linha, ainda são necessários estudos com maior número de pacientes que corroborem os achados deste estudo e evidenciem ganho em sobrevida global.

Pedro Isaacsson, MD 
Médico Oncologista Hospital Moinhos de Vento – Porto Alegre-RS.