SBOC REVIEW

SBOC Review especial ESMO 2023– Sarcoma
1) P. Paultier et al. 1913O A randomised, multicenter phase-III study comparing doxorubicin (dox) alone versus dox with trabectedin (trab) followed by trab in non-progressive patients (pts) as first-line therapy, in pts with metastatic or unresectable leiomyosarcoma (LMS): Final results of the LMS-04 study. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1032-S1061. 10.1016/annonc/annonc1313.
2) B. Bharath et al. 1914MO The clinico-radiological outcome of desmoid type-fibromatosis after discontinuing the sorafenib treatment in responders: Single-arm phase II clinical trial. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1032-S1061. 10.1016/annonc/annonc1313.
3) R.L. Jones et al. LBA89 Efficacy and safety findings from MANTRA: A global, randomized, multicenter, phase III study of the MDM2 inhibitor milademetan vs trabectedin in patients with dedifferentiated liposarcomas. Annals of Oncology (2023) 34 (suppl_2): S1254-S1335. 10.1016/annonc/annonc1358.
Doxorrubicina mais Trabectedina no tratamento de primeira-linha do leiomiossarcoma
O presente trabalho consiste na atualização do estudo prospectivo randomizado de fase 3 LMS-04, que buscou avaliar a superioridade do regime doxorrubicina 60 mg/m2 e trabectedina 1,1 mg/m2 (DOX/TRAB) cada 21 dias por 6 ciclos (seguido de trabectedina de manutenção) versus doxorrubicina (DOX) 75 mg/m2 a cada 21 dias por 6 ciclos, como primeira linha de tratamento para pacientes com o diagnóstico de leiomiossarcoma (LMS) avançado. O desfecho primário estabelecido para o estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP), e os desfechos secundários em sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão 2 (SLP2), taxa de resposta objetiva (TRO), e perfil de toxicidade. A presença de doença localmente avançada irressecável versus metastática, bem como sítio primário uterino (Ut-LMS) versus extrauterino (ST-LMS) foram utilizados como fatores de estratificação.
O estudo incluiu 150 pacientes, sendo 45% destes diagnosticados com LMS uterino (Ut-LMS) e 90% com metástases a distância. A taxa de resposta foi numericamente superior para o braço de DOX/TRAB (36% vs. 13%), com mediana de duração de resposta (DDR) de 12,7 meses [7,8-26,7] vs. 5,6 meses [IQR 4,1-6,9], favorecendo a combinação. A combinação DOX/TRAB demonstrou ganho estatisticamente significativo em SLP, com mediana de 12,2 m vs. 6,2 m (DOX), e SLP em 2 anos de 30,2% vs. 2,7%, respectivamente (HR 0,37, 95%IC 0,26-0,53, p<0,0001). Houve, ainda, ganho expressivo em SG, com mediana de 33 m (DOX/TRAB) vs. 23,8 m (DOX), e SG em 2 anos de 68,5% e 49,3%, respectivamente (HR 0,65, 95% IC 0,44-0,95, p=0,0253), traduzindo-se em uma redução de 35% no risco de óbito em pacientes tratados com DOX/TRAB. O benefício foi observado de modo uniforme para todos os subgrupos analisados.
Em relação ao perfil de toxicidade, 96% dos pacientes no braço DOX/TRAB apresentaram toxicidades graus 3/4, em comparação com 52% dos pacientes no braço de DOX monoterapia. Mielotoxicidade foi o principal evento adverso, com 28% dos pacientes no braço DOX/TRAB apresentando neutropenia febril (vs. 9% para DOX) e 47% plaquetopenia graus 3/4 (vs. 0 para DOX). Outra toxicidade característica da combinação foi elevação de transaminases (em 50% dos pacientes), versus apenas 2% com DOX; 23% dos pacientes em DOX/TRAB descontinuaram o tratamento por toxicidade, em contraste com apenas 3,9% no braço de DOX. Não foram observados óbitos relacionados ao tratamento.
Os autores concluem que a combinação de DOX/TRAB demonstrou superioridade em sobrevida livre de progressão e sobrevida global, podendo ser considerada um novo padrão de tratamento para pacientes com LMS avançado. O LMS-04 trata-se do primeiro estudo a demonstrar ganho em sobrevida global com a utilização de poliquimioterapia neste cenário. Sua implementação na prática clínica deve passar pela seleção adequada dos pacientes (considerando-se o perfil de toxicidade deste regime) e encontrar como obstáculo a disponibilidade de trabectedina no Brasil, por tratar-se de droga ainda não aprovada para o tratamento de sarcomas de partes moles em nosso país.
Descontinuação do sorafenibe em tumores desmoides – um estudo de fase II.
Este estudo de fase II braço único buscou avaliar a proporção de pacientes com tumores desmoides (DTF) livres de progressão em 12 meses (PFR) após a descontinuação de sorafenibe. A avaliação de qualidade de vida utilizando a ferramenta EORTC QLQ C-30 foi o desfecho secundário. Como critérios de inclusão, temos: pacientes com DTF de extremidades, tempo mínimo de tratamento com sorafenibe de um ano, ausência de progressão e sintomas relacionados a doença antes do recrutamento. O estudo, ainda em andamento, tem por meta a inclusão de 50 pacientes e os dados apresentados na ESMO foram de caráter preliminar.
A mediana de idade dos 33 pacientes incluídos foi de 28,5 anos, com predominância do sexo feminino; 55% dos pacientes em tratamento haviam recebido sorafenibe na dose de 200 mg/dia, com uma mediana de duração de tratamento de 25 meses. No momento da interrupção do tratamento, cerca de 62% dos pacientes apresentavam resposta parcial e 35% doença estável. A mediana de duração de seguimento após recrutamento foi de 13 meses, com 20 pacientes tendo concluído pelo menos 1 ano de observação; destes, apenas um apresentou progressão radiológica (PD) no período. Dos 33 pacientes, 3 reiniciaram o tratamento, sendo dois por piora de dor sem evidência de progressão radiológica e um por PD definida com o critério RECIST 1.1. Houve melhora nos indicadores de qualidade de vida durante o período de interrupção de sorafenibe devido à ausência de eventos adversos relacionados ao tratamento.
Em conclusão, a interrupção do tratamento sistêmico parece factível para um subgrupo de pacientes com DTF, desde que haja acompanhamento clínico-radiológico periódico. Entretanto, os autores ressaltam que um maior tempo de seguimento e a comparação do tempo de exposição a sorafenibe se fazem importantes para entender o real efeito da duração do tratamento nas taxas de pacientes livres de progressão (PFR).
Inibidor de MDM2 milademetan vs trabectedina no lipossarcoma dediferenciado
O estudo fase 3 em questão teve por objetivo avaliar a superioridade do inibidor de MDM2 milademetan (MIL) em comparação com trabectedina (TRAB) em pacientes com lipossarcoma desdiferenciado avançado previamente tratados com antraciclinas. Os pacientes foram randomizados para receber MIL (260 mg VO 1x ao dia D1-D3 e D15-17 a cada 28 dias) ou TRAB 1,5 mg/m2, infusão de 24h no D1 a cada 21 dias) até progressão de doença (PD) ou toxicidade inaceitável. O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP), e os desfechos secundários sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO), taxa de controle de doença (TCD), duração de resposta (DDR), e perfil de toxicidade. Dos 175 pacientes incluídos no estudo, 70% eram brancos, e 56% do sexo masculino, com mediana de idade de 64 anos. A mediana de SLP foi numericamente superior no braço de MIL (3,6 m vs. 2,2 m), porém sem significância estatística HR=0,89 (95% IC 0,61–1,29; p=0,53). Ainda que imatura, a análise de SG não sugeriu superioridade de nenhum dos regimes, com mediana de 9,5 m e 10 m para MIL e TRAB, respectivamente HR=1,27 (95% IC 0,80–2,04; p=0,31). Não houve diferença em TRO ou DDR. Em relação ao perfil de toxicidade, ambos os braços apresentaram incidência de eventos adversos (EA) graus 3/4 semelhantes (aproximadamente 60%), com taxas similares de descontinuação do tratamento por EA; plaquetopenia foi a toxicidade mais frequentemente associada ao MIL (60,5% dos casos, sendo 39,5% grau ≥3). Os autores concluem que, a despeito da ausência de diferença significativa para o desfecho primário, trabalhos adicionais se fazem necessários para identificar subgrupos com potencial de beneficiar-se de uso de MIL.
Avaliador Científico:
Dr. Mauricio Ribeiro
Fellowship em Oncologia Cutânea/Sarcomas no Princess Margaret Cancer Centre.
Oncologista Clínico e Asssistant Member no H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa/FL, USA.