SBOC REVIEW

Citação: Robson ME et al., OlympiAD extended follow-up for overall survival and safety: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer, European Journal of Cancer, https://doi.org/10.1016/j.ejca.2023.01.031

Resumo do artigo:
Mutações germinativas nos genes BRCA1 e/ou BRCA2 são encontradas em aproximadamente 5% das pacientes com câncer de mama, sendo associadas a maior agressividade e diagnóstico em idades mais precoces. Os inibidores da PARP (poli [adenosina difosfato-ribose] polimerase), a exemplo do olaparibe, são uma nova e efetiva opção de tratamento em pacientes portadores de mutação em BRCA, atuando na deficiência da via de recombinação homóloga (HRd), inclusive com manutenção de respostas em longo prazo em diferentes cenários.

O estudo de fase III OlympiAD randomizou 302 pacientes com câncer de mamametastático   com   mutação   germinativa   de   BRCA   (gBRCAm)   e   HER2   negativo,submetidas a ≤2 linhas de quimioterapia, na proporção de 2:1 para receber olaparibe(300mg duas vezes ao dia) ou QT a escolha do investigador (capecitabina, vinorelbineou eribulina). Na sua análise primária, publicada em 2017 no NEJM, o uso do olaparibe,levou ao aumento da sobrevida livre de progressão (SLP) mediana, quando comparadoa quimioterapia (7,0 versus 4,2 meses, respectivamente), representando uma redução de 42% no risco de progressão ou morte (IC 95% 0,43 – 0,80; p<0,001). Porém, na análise final pré especificada de sobrevida global (SG), com 64% de maturidade, não houve diferença estatisticamente significativa (19,3 meses versus 17,1 meses).

Em março de 2018, foi realizada uma emenda no protocolo do estudo para permitir um maior seguimento dos pacientes. Nesta publicação, são relatados os dados de SG e segurança com um aumento de 25,7 meses no follow-up previamente reportado. Os desfechos avaliados foram: SG, duração do tratamento, tempo para primeira e tempo para segunda terapias subsequentes ou morte, eventos adversos (EA) graves e EA de interesse especial (síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda, nova neoplasia maligna primária e pneumonite). Apenas 15 pacientes (5%) não consentiram a participação, sendo 7 (3,4%) no braço olaparibe e 8 (8,2%) no braço quimioterapia.

Ao final da avaliação, 38 pacientes (12,6%) permaneciam no estudo. Destes, 10 pacientes mantinham uso do tratamento de escolha, todos no braço olaparibe. A mediana de duração de tratamento observada foi de 8,2 meses para o inibidor de PARP (14 dias – 4,7 anos) e 3,4 meses para QT (21 dias – 2,1 anos).

O tempo mediano para primeira terapia subsequente foi numericamente favorável para uso do olaparibe (9,4 meses; IC 95% 8,3 – 10,6 meses) comparado a quimioterapia (4,3 meses; IC 95% 3,4 – 5,4 meses), com HR 0,36 (IC 95% 0,27 – 0,50), assim como o tempo para segundo tratamento subsequente, 14,3 meses e 10,5 meses (HR 0,54; IC 95% 0,40 – 0,72).

Avaliando-se a população geral, a SG mediana foi de 19,3 meses com uso de olaparibe e 17,1 meses com uso da quimioterapia (HR 0,89; IC 95% 0,67 – 1,18). Em relação ao subgrupo pré especificado de pacientes em 1ª linha de tratamento no cenário metastático, a mediana foi maior para os pacientes que receberam iPARP versus QT, 22,6 meses e 14,7 meses, respectivamente, HR 0,55, IC 95% 0,33 – 0,95. Neste subgrupo, 40,8% dos pacientes no braço experimental estavam vivos em 3 anos, comparado a 12,8% no braço controle.

Nenhum novo EA grave ou interesse especial foi reportado durante o seguimento prolongado.

A SG demonstrada foi consistente com o observado nas análises prévias do OlympiAD. No entanto, um grupo de pacientes parece ter maior o benefício em longo prazo, particularmente aqueles que utilizaram olaparibe em primeira linha no cenário metastático.

Comentário do avaliador científico:
Em sua análise primária, o OlympiAD demonstrou o benefício do uso de olaparibe para pacientes com câncer de mama metastático e gBRCAm, em relação a sobrevida livre de progressão, porém sem impacto estatisticamente significativo em sobrevida global. No entanto, notadamente alguns pacientes continuavam o uso da medicação em longo prazo, sugerindo um possível benefício em sobrevida para determinado subgrupo.

A publicação em questão apresenta os dados de sobrevida e segurança com 25,7 meses de seguimento a mais que o previamente reportado. Observa-se que um maior número de pacientes permaneceu em uso do olaparibe por tempo prolongado, com 8,8% dos pacientes em uso do iPARP por pelo menos 3 anos, comparado a nenhum paciente em quimioterapia. As principais características relacionadas aos respondedores em longo prazo foram: melhor performance status no momento da randomização e menor exposição a quimioterapia (incluindo platinas) no cenário metastático.

Numericamente, não houve diferença em SG entre os braços na população geral, porém chama atenção o desempenho dos pacientes que fizeram uso do olaparibe em 1ª linha no cenário metastático. Destes, 40,8% estavam vivos em 3 anos, comparado a 12,8% dos pacientes que receberam QT.

Assim, esta análise exploratória sugere um maior benefício com uso do olaparibe, quando utilizado de forma mais precoce. Este dado é corroborado pelo já demonstrado ganho em SG com uso de olaparibe adjuvante para as pacientes com câncer de mama e doença localizada de alto risco, demonstrado no estudo OlympiA.

Avaliador científico:
Dra. Ana Clara Lopes de Barros Sousa
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Oncologista Clínica no Centro de Oncologia da Rede Primavera e na Clínica Vitta