SBOC REVIEW
Selpercatinibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com fusões de RET: atualização de segurança e eficácia do estudo de fase I/II LIBRETTO-001
Resumo do artigo:
Fusões de RET são identificadas em 1-2% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). Tais fusões resultam na ativação constitutiva da via do RET, independente de ligante, aumentando assim a sinalização oncogênica.
O agente oral selpercatinibe é um inibidor altamente seletivo do RET, que demonstrou atividade clínica promissora em pacientes com CPCNP com fusões neste gene, tendo recebido aprovação acelerada pelo FDA (Food and Drug Administration) para adultos com esta indicação.
Este estudo de fase I/II braço único, traz dados atualizados de eficácia e segurança com 18 meses a mais de acompanhamento do que o previamente publicado no NEJM em 2020.
Nesta análise, 316 pacientes com CPCNP com fusão de RET receberam tratamento com selpercatinibe até progressão de doença ou toxicidade limitante. Destes, 69 pacientes eram virgens de tratamento e 247 previamente tratados com quimioterapia baseada em platina.
O desfecho primário do estudo foi taxa de resposta objetiva, de acordo com um comitê de revisão independente, e os desfechos secundários incluíam duração da resposta, sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global e segurança.
Na coorte de pacientes virgens de tratamento, resposta objetiva foi observada em 54 pacientes (84%), com 6% dos pacientes alcançando resposta completa. A mediana de duração de resposta foi de 20,2 meses (IC 95% 13,0 meses – não avaliado), com 40% dos pacientes em resposta no corte de dados. A sobrevida global mediana não foi alcançada, com uma taxa estimada em 2 anos de 69%.
Na coorte de pacientes previamente tratados com quimioterapia baseada em platina, cerca de 56% haviam sido expostos a pelo menos duas linhas de tratamento e 58% já haviam recebido um inibidor de checkpoint imune. Resposta objetiva foi observada em 151 pacientes (61%, IC 95% 55% – 67%), com resposta completa observada em 18 (7%). A mediana de duração de resposta foi de 28,6 meses (intervalo de confiança 95% 19,3 meses – não avaliado), com 49% de pacientes em resposta no corte dos dados. A SLP mediana foi de 24,9 meses (intervalo de confiança de 95%, 19,3 meses a não avaliável) e a sobrevida global mediana ainda não foi alcançada.
Em 26 pacientes com metástases mensuráveis em sistema nervoso central (SNC), resposta objetiva intracraniana foi observada em 22 (85%, IC 95% 65%-96%), sendo que resposta completa foi observada em 7 pacientes (27%). A mediana de duração de resposta em SNC foi de 9,4 meses (IC 95% 7,4 – 15,3 meses).
Em relação à segurança, os eventos adversos mais comuns de grau ≥ 3 ocorreram em 79% dos pacientes, mais comumente hipertensão (20%), aumento de transaminases (9%-11%), diarreia (5%) e prolongamento do intervalo QT (5%). Eventos adversos graves ocorreram em 44% dos pacientes, sendo 11% relacionados a droga do estudo. Insuficiência respiratória aguda, o único evento adverso fatal, foi também considerado relacionado ao tratamento.
Por fim, os autores concluem que este estudo de fase I/II demonstrou que a terapia com selpercatinibe continua a apresentar respostas robustas e duradouras, incluindo atividade em SNC, em pacientes com CPCNP avançado em pacientes pré-tratados ou virgens de tratamento com fusões de RET.
Drilon A, Subbiah V, Gautschi O, Tomasini P, de Braud F, Solomon BJ, Shao-Weng Tan D, Alonso G, Wolf J, Park K, Goto K, Soldatenkova V, Szymczak S, Barker SS, Puri T, Bence Lin A, Loong H, Besse B. Selpercatinib in Patients With RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Safety and Efficacy From the Registrational LIBRETTO-001 Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2022 Sep 19:JCO2200393. doi: 10.1200/JCO.22.00393.
Selpercatinibe em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas com fusões de RET: atualização de segurança e eficácia do estudo de fase I/II LIBRETTO-001.
Comentário da avaliadora científica:
O estudo LIBRETTO-001 fornece o maior conjunto de dados clínicos favorecendo o uso de um inibidor de tirosina quinase altamente seletivo, selpercatinibe, em pacientes com CPCNP avançado com fusões de RET. A sua relevância no cenário de primeira linha ou mesmo em linhas subsequentes reforça a necessidade de testes moleculares amplos em pacientes com o diagnóstico de doença avançada.
Embora as medianas dos dados do estudo continuem imaturas e um follow-up maior seja necessário, a taxa de resposta alcançada e o tempo de duração de reposta, em pacientes virgens de tratamento ou previamente tratados, são bastante expressivos neste contexto. Vale ressaltar a importância de tratamentos que atuem no controle de doença em sistema nervoso central. Nesta população, o selpercatinibe também se mostrou ativo e eficaz com taxas de resposta variando de 84% em pacientes virgens de tratamento e 61% em pacientes pré-tratados com metástases mensuráveis em SNC.
Adicionalmente, a droga teve recentemente aprovação acelerada (FDA) com indicação de tratamento tumor-agnóstico a partir de dados de pacientes com outros tumores sólidos RET+ incluídos em coortes diferentes do estudo LIBRETTO-001.
Como perspectiva, o estudo randomizado de fase III comparando selpercatinibe com platina e pemetrexede com ou sem pembrolizumabe está em andamento (LIBRETTO-431), além do seu uso no cenário (neo)adjuvante, o que será de grande valia para a definição e sequenciamento de tratamento nesses pacientes.
Avaliadora científica:
Dra. Luiza Gadotti
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Hospital Sírio-Libanês – São Paulo
Oncologista Clínica no Hospital Sírio-Libanês – SP
