SBOC REVIEW

Resumo:

O tratamento quimioterápico a base de platina tem sido o tratamento padrão do carcinoma urotelial metastático, porém > 50% dos pacientes são inelegíveis á cisplatina ou apresentando progressão em poucos meses quando são elegíveis. Os tratamentos posteriores consistem em imunoterapia com anti PDL-1 e PD-1, em que apenas 30% dos casos apresentam resposta, seguido de enfortumabe vedotin, sacituzumabe govitecam e quimioterapia monodroga. Pelos efeitos adversos dos tratamentos prévios, somete 30% conseguem receber tratamento após imunoterapia.

Cerca de 20% dos carcinomas uroteliais apresentam alterações do gene FGFR (receptor de fator de crescimento), mais frequentemente FGFR2 e FGFR3. O erdafitinib é um inibidor oral de tirosina quinase Pan- FGFR, já estudado previamente em estudo fase 2, demonstrando taxa de resposta de 40% em pacientes com carcinoma urotelial após progressão com quimioterapia a base de platina.

Nesse estudo, fase 3, multicêntrico, randomizado, pacientes com carcinoma urotelial irressecáveis ou metastáticos, com alterações genéticas de FGFR2/3, previamente tratados com até 2 linhas terapêuticas, incluindo imunoterapia, foram randomizados para tratamento com erdafitinib 8 mg/dia ou para tratamento com quimioterapia a escolha do examinador (docetaxel 75 mg/m² a cada 21 dias ou vinflunina 320 mg/m² a cada 21 dias) até progressão de doença ou evento adverso limitante.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida global. Como desfechos secundários, foram avaliados tempo livre de progressão, resposta objetiva (parcial ou completa), duração de resposta e perfil de segurança.

Nessa coorte 1, foram incluídos no total 266 pacientes, sendo randomizados 136 no grupo erdafitinib e 130 no grupo quimioterapia. Desses, 264 com mutação de FGFR3 e com a maioria (89,7%) apresentando baixa expressão de PDL-1 (CPS < 10).

Pelo estudo, foi demonstrado benefício de sobrevida de global para o grupo do erdafitinib, com mediana de 12,1 meses versus 7,8 meses no grupo de quimioterapia – HR 0,64, IC 95% 0,47 – 0,88 e p= 0,005. O tempo livre de progressão apresentou mediana de 5,6 meses no grupo do erdafitinib versus 2,7 meses no grupo de quimioterapia – HR 0,58, IC 95% 0,44 – 0,78 e p<0,001. A taxa de resposta objetiva foi de 45,6% no grupo erdafitinib versus 11,5% no grupo de quimioterapia – benefício relativo de 3,94, IC 95% 2,37 – 6,57, p<0,001. A mediana de duração de resposta foi de 4,9 meses (IC 95% 3,8 a 7,5) no grupo do erdafitinib e 5,6 meses (IC 95% 2,1 a 6,0) no grupo quimioterapia.

Os eventos adversos se apresentaram em frequência semelhante entre os grupos, sendo os graus 3 e 4 com incidência de 45,9% no grupo erdafitinib e 46,4% no grupo quimioterapia. A duração de exposição ao tratamento foi maior no grupo do erdafitinib (4,8 meses versus1,4 meses). Os eventos grau 3 mais frequentes foram síndrome mãe-pé (9,6%), mucosite (8,1%), onicolise (5,9%) e hiperfosfatemia (5,2%) com erdafitinib e neutropenia (13,4%) e anemia (6,2%) com a quimioterapia.

O estudo conclui que o tratamento com erdafitinib apresentou ganho significativo em sobrevida global comparado a terapia com quimioterapia padrão, em pacientes com carcinoma urotelial com alterações de FGFR e progressão após tratamento com imunoterapia.

 

Comentário do avaliador Científico:

Como apresentado no estudo, pacientes com carcinoma urotelial metastático frequentemente são inelegíveis para tratamento a base de platina na primeira linha. Isso se deve principalmente devido comorbidades e idade. Mesmo quando os pacientes são elegíveis, o tempo de livre de progressão fica em torno de 6 meses. A imunoterapia (anti PD-1 ou PDL-1) de manutenção ou em segunda linha apresenta ganho de sobrevida global e tempo livre de progressão, porém apenas 30% têm uma boa resposta a terapia.

As terapias subsequentes possuem taxas de resposta semelhantes com diferentes perfis de eventos adversos, que muitas vezes podem limitar o acesso dos pacientes a futuras terapias. Assim, estudos com esse auxiliam a prática clínica ao estabelecer o melhor sequenciamento das terapias disponíveis.

Esse estudo reforça a importância de pesquisar mutações somáticas no gene FGFR nos pacientes com carcinoma urotelial metastático, havendo uma incidência de 20% de alterações do FGFR nesse cenário. Além de ser um alvo terapêutico com ganho de sobrevida global, o erdafitinibe apresentou proporção de eventos adversos graus 3 e 4 similar a quimioterapia.

 

Citação: Loriot Y, Matsubara N, Park SH, Huddart RA, Burgess EF, Houede N, Banek S, Guadalupi V, Ku JH, Valderrama BP, Tran B, Triantos S, Kean Y, Akapame S, Deprince K, Mukhopadhyay S, Stone NL, Siefker-Radtke AO; THOR Cohort 1 Investigators. Erdafitinib or Chemotherapy in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. N Engl J Med. 2023 Oct 21. doi: 10.1056/NEJMoa2308849. Epub ahead of print. PMID: 37870920.

 

Avaliador Científico:

Dra. Bianca Mendes Carnevalli

Oncologista Clínico pelo Centro Universitário da Faculdade de Medicina do ABC

Médica oncologista no Hospital Santa Catarina Paulista e no Hospital Estadual Mario Covas