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Resumo do artigo:

O estudo KATHERINE é um ensaio clínico de fase III que avalia a eficácia de trastuzumabe emtansina (T-DM1), um anticorpo droga-conjugado (ADC), em comparação com trastuzumabe em pacientes com câncer de mama HER-2 positivo que apresentavam doença residual após terapia neoadjuvante. A análise primária já havia demonstrado resultados promissores em sobrevida livre de doença invasiva (iDFS), alterando o padrão de tratamento adjuvante neste cenário. A atualização de 2025, com dados de sete anos, reforça o benefício de T-DM1 na redução de recorrência e na melhora da sobrevida global.

O KATHERINE foi desenhado como um estudo multicêntrico, randomizado e aberto, incluindo pacientes com câncer de mama HER-2 positivo em estágio inicial, submetidos à terapia neoadjuvante à base de taxano e anticorpos anti-HER, que apresentavam doença invasiva residual na mama ou em linfonodos. Os pacientes foram alocados na proporção 1:1 para receber T-DM1 na dose de 3,6 mg/kg a cada três semanas por 14 ciclos ou trastuzumabe na dose de 6 mg/kg a cada três semanas por 14 ciclos.

A análise por intenção de tratar incluiu 743 pacientes em cada grupo. A mediana de idade foi de 49 anos, e 99,7% da população eram mulheres, com aproximadamente 72% apresentando receptores hormonais positivos. As características basais foram semelhantes entre os dois braços de tratamento. O desfecho primário foi iDFS, definida como tempo entre a randomização e a primeira ocorrência de recorrência invasiva ipsilateral, câncer de mama contralateral, recorrência à distância ou morte por qualquer causa. As análises secundárias incluíram sobrevida global, sobrevida livre de recorrência à distância e segurança.

Na atualização de sete anos dos dados de iDFS, observou-se uma redução de 46% no risco de recorrência invasiva ou óbito (HR 0,54; IC 95% 0,44-0,66), com taxas de iDFS de 80,8% no grupo T-DM1 e de 67,1% no grupo trastuzumabe, refletindo uma diferença absoluta de 13,7 pontos percentuais. Na análise de subgrupos, em pacientes com imunohistoquímica 3+, a iDFS foi de 82,8% com T-DM1 e de 66,5% com trastuzumabe (HR 0,47, IC 95% 0,37-0,60). Já entre aqueles com imunohistoquímica 2+, as taxas de iDFS foram de 72,4% com T-DM1 e de 68,8% com trastuzumabe (HR 0,84, IC 95% 0,56-1,25). A maioria dos eventos registrados foi de recorrência à distância.

Aos sete anos, a taxa de sobrevida global foi de 89,1% com T-DM1 e 84,4% com trastuzumabe (HR 0,66, IC 95% 0,51-0,87, p=0,003), representando uma diferença absoluta de 4,7 pontos percentuais. No mesmo período, a sobrevida livre de recorrência à distância foi de 84,5% no grupo T-DM1 e 76,2% no grupo trastuzumabe (HR 0,60, IC 95% 0,47-0,76).

Eventos adversos de grau 3 ou superior ocorreram em 26,1% das pacientes tratadas com T-DM1, em comparação a 15,7% daquelas tratadas com trastuzumabe. Contudo, após o tratamento, eventos adversos foram pouco frequentes em ambos os grupos (1,7% no grupo trastuzumabe e 3,2% no grupo T-DM1). A toxicidade cardíaca na avaliação pós-tratamento foi infrequente.

Comentários da avaliadora científica:

O estudo KATHERINE, atualizado em 2025, reforça o potencial do T-DM1 como adjuvante no câncer de mama HER2+ com doença residual, reduzindo em 46% o risco de recorrência ou morte e mostrando ganho em sobrevida global.

O desenho randomizado e multicêntrico confere alta confiabilidade, mas limitações incluem a sub-representação de afrodescendentes (2,7%) e a ausência de cegamento, que pode introduzir vieses.

Apesar dos benefícios, o alto custo e o acesso restrito dificultam sua aplicação ampla, especialmente em países de baixa renda. Eventos adversos graves ocorreram em 26,1% dos pacientes, limitando seu uso em indivíduos frágeis.

Perspectivas incluem combinações com tucatinibe (CompassHER2 RD) e atezolizumabe (ASTEFANIA), além de novos anticorpos conjugados. Biomarcadores podem refinar a seleção de pacientes, e estratégias de custo são cruciais para ampliar o acesso.

Este estudo é um marco na oncologia mamária, consolidando a terapia personalizada em casos de doença residual e destacando a neoadjuvância como ferramenta para avaliar, de forma in vivo, a sensibilidade ao tratamento.

Citação: Geyer CE Jr, Untch M, Huang CS, et al. KATHERINE Study Group. Survival with Trastuzumab Emtansine in Residual HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Jan 16;392(3):249-257. doi: 10.1056/NEJMoa2406070.

Avaliadora científica:

Dra. Maiane Maria Pauletto

Oncologista Clínica pela Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUCRS) – Porto Alegre/RS

Oncologista Clínica na Irmandade Santa Casa de Porto Alegre – Porto Alegre/RS.

Instagram: @maipauletto

Cidade de atuação: Porto Alegre/RS

Análise realizada em colaboração com o oncologista sênior Dr. Tomás Reinert.