SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Dentro da classificação molecular do câncer de mama, o subtipo triplo negativo é caracterizado pela ausência de expressão do receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2), sendo responsável por aproximadamente 10% a 15% dos casos. Esses tumores também se caracterizam por um comportamento agressivo, com tendência à recidiva precoce e disseminação à distância (pulmão, fígado e sistema nervoso central), além de pior sobrevida global em relação aos demais. De fato, consideramos o tratamento do câncer de mama triplo-negativo desafiador.

O inibidor de morte programada 1 (PD-1) pembrolizumabe é atualmente aprovado para o tratamento de câncer de mama triplo negativo em estágio inicial com base nos resultados do estudo de fase 3 KEYNOTE-522, publicado em 2020, que avaliou a utilização dessa droga associado à quimioterapia contendo platina como estratégia neoadjuvante e adjuvante, resultando em aumento significativo de resposta patológica completa e em sobrevida livre de eventos (HR 0,63; P<0,001).

Esse estudo de fase III avaliou 1.174 pacientes para receber tratamento experimental entre março de 2017 e setembro de 2018, sendo 784 no grupo de quimioterapia com pembrolizumabe e 390 no grupo de quimioterapia com placebo. Os dois desfechos primários do estudo foram resposta patológica completa, definida como estágio patológico ypT0/Tis ypN0 no momento da cirurgia definitiva, e sobrevida livre de eventos. Os desfechos secundários incluíram resposta patológica completa, definida como ypT0 ypN0 e ypT0/Tis em todos os pacientes, resposta patológica completa e sobrevida livre de eventos de pacientes com tumores PD-L1 positivos e sobrevida global entre todos os pacientes incluindo aqueles com tumores PD-L1 positivos.

A adição de pembrolizumabe resultou em uma melhora significativa na taxa de resposta patológica completa. No grupo que recebeu pembrolizumabe, a pCR foi de 64,8%, em comparação com 51,2% no grupo placebo. E após um acompanhamento mediano de 39,1 meses, a SLE em 36 meses foi de 84,5% no grupo pembrolizumabe, comparado a 76,8% no grupo placebo (HR 0,63; IC 95%, 0,48-0,82; P<0,001), representando uma redução de 37% no risco de progressão da doença ou morte. Esses dados se mantiveram estáveis no seguimento de 75 meses, com HR 0,65 e sobrevida livre de recidiva em 5 anos de 81,2% para o grupo que usou pembrolizumabe e 72,2% para o grupo placebo.

A atualização deste estudo, apresentada em setembro de 2024 na ESMO, trouxe o resultado dos dados em sobrevida global. Com um acompanhamento mediano de 75,1 meses, a taxa de sobrevida global em 60 meses foi de 86,6% no grupo pembrolizumabe e de 81,7% no grupo placebo (P=0,002), com uma redução de 37% no risco de morte (HR 0,63) e um ganho absoluto de 4,9% a favor de pembrolizumabe. O benefício foi evidenciado independente do status PD-L1, resposta patológica, estadiamento ou esquema de administração de quimioterapia.

A resposta patológica completa foi fortemente associada com melhores desfechos de SLE e SG. Pacientes que alcançaram pCR tiveram uma redução significativa no risco de recorrência ou morte. Em termos de sobrevida global, os pacientes que não tiveram resposta patológica completa alcançaram benefício maior com uso de imunoterapia. Os dados apresentados na ESMO 2024 revelaram uma diferença em sobrevida global de 0,7% (95,1% x 94,4%) em quem atingiu pCR e 6,1% (71,8% x 65,7%) em quem não atingiu, em termos absolutos. Embora o ganho absoluto tenha sido pequeno no grupo que atingiu pCR, ambos os grupos apresentaram redução de risco importante, sendo de 31% (HR 0,65) para quem atingiu pCR e 24% para quem não atingiu (HR 0,76).

Com base nesses resultados, as diretrizes recomendam atualmente o uso de pembrolizumabe neoadjuvante associado à quimioterapia seguido de pembrolizumabe adjuvante para pacientes com câncer de mama triplo negativo em estágio inicial de alto risco (doença T1c N1–2 ou T2–4 N0–2).

Comentário do avaliador científico:

A atualização do estudo de fase 3 KEYNOTE-522 apresentada na ESMO 2024 trouxe o anti-PD-1 pembrolizumabe como estratégia neoadjuvante combinado com quimioterapia seguida de pembrolizumabe adjuvante resultando em uma melhora significativa em sobrevida global em comparação com a quimioterapia neoadjuvante isolada, em pacientes com câncer de mama triplo negativo, estágio inicial de alto risco (EC II e III). Após um acompanhamento médio de 75,1 meses, a sobrevida global foi 4,9 pontos percentuais maior com a adição de pembrolizumabe com 86,6% dos pacientes vivos em 5 anos.

Foram também atualizados os dados de sobrevida livre de eventos após um acompanhamento médio de mais de 6 anos, com uma redução relativa de 35% no risco de progressão de doença, recorrência local ou à distância, risco de desenvolver um segundo tumor primário ou morte por qualquer causa no grupo de quimioterapia com pembrolizumabe, em comparação com o grupo placebo. A sobrevida livre de eventos em 5 anos foi de 9,0 pontos percentuais mais altos com a adição de pembrolizumabe. A adição de pembrolizumabe à quimioterapia também resultou na redução da recorrência à distância (9,8% no grupo pembrolizumabe – quimioterapia vs 14,4% no grupo placebo).

De fato, o KEYNOTE-522 torna-se o novo padrão de tratamento do câncer de mama triplo negativo inicial de alto risco, visto que demonstrou que a adição de pembrolizumabe à quimioterapia neoadjuvante resultou em maior taxa de resposta patológica completa, maior sobrevida livre de eventos e ganho em sobrevida global com um benefício consistente em todos os subgrupos, mais pronunciado em pacientes que não atingiram resposta patológica completa e independente da expressão de PD-L1.

Citação:

Schmid P., Cortes J., Dent R., et al. Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. Published online on September 15, 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2409932

Avaliadora científica:

Dra. Maria Clara Rodrigues Lima Medeiros

Oncologista Clínica no Hospital São Domingos DASA – São Luís/MA

Oncologista Clínica pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP)

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Instagram: @dramariaclara.oncologista

Cidade de atuação: São Luís/MA