SBOC REVIEW
Sotorasibe para Câncer de Pulmão com mutação de KRAS p.G12C
Resumo do artigo:
Mutações ativadoras no gene KRAS são encontradas em cerca de 20 a 30% dos pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP), sendo este o oncogene guiador mais prevalente nesta população. Em relação especificadamente à mutação KRAS G12C, esta é encontrada em cerca de 13% dos pacientes com CPCNP. No estudo de fase 1 previamente publicado no NEJM em 2020, o agente oral sotorasibe já havia demonstrado atividade antitumoral em pacientes com diferentes tumores sólidos com mutação KRAS G12C, e particularmente o subgrupo de pacientes com CPCNP apresentou bons resultados. Neste estudo de fase II braço único, o agente oral sotorasibe foi avaliado na dose de 960 mg exclusivamente em pacientes com CPCNP avançado com mutação KRAS G12C, que haviam apresentado progressão de doença a terapias padrões previamente. Sotorasibe é um inibidor específico e irreversível do KRAS G12C.
O desfecho primário do estudo era taxa de resposta, de acordo com um comitê de revisão independente. E os desfechos secundários eram duração de resposta, controle de doença, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e segurança. Biomarcadores exploratórios foram analisados e correlacionados com a resposta ao tratamento.
Foram incluídos 126 pacientes e 81% haviam recebido tratamento prévio com quimioterapia baseada em platina e imunoterapia (anti-PD-1 ou anti-PD-L1). Destes, 124 pacientes apresentaram doença mensurável e foram avaliados para resposta: 46 pacientes apresentaram resposta objetiva (37,1%; IC 95% 28,6-46,2), incluindo 4 (3,2%) com resposta completa e 42 (33,9%) com resposta parcial. A duração mediana de resposta foi de 11,1 meses, com taxa de controle de doença em 100 pacientes (80,6%). A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 6,8 meses e a mediana de sobrevida global foi de 12,5 meses. Os efeitos adversos ocorreram em 88 de 126 pacientes (69,8%), incluindo eventos grau 3 em 25 pacientes (19,8%) e grau 4 em 1 (0,8%).
Na análise exploratória descritiva, as taxas de respostas foram independentes da expressão de PD-L1 ou carga mutacional do tumor. Na população STK11 mutado e KEAP1 selvagem, foi atingida uma taxa de resposta de 50%, enquanto na população STK11 selvagem e KEAP1 mutado, a taxa de resposta foi de 14%. Os efeitos adversos mais comuns foram diarreia (51%), náusea (31%), fadiga (25,4%) e artralgia (21,4%). Os eventos adversos levaram a diminuição de dose ou descontinuação do tratamento em 22,2% e 7,1% dos pacientes, respectivamente.
Por fim, este estudo de fase 2 demonstrou que a terapia com sotorasibe apresentou benefício clínico em pacientes com CPCNP avançado previamente tratados com mutação de KRAS G12C.
Skoulidis F, Li BT, Dy GK, et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. Published online June 4, 2021. doi:10.1056/NEJMoa2103695.
Sotorasibe para Câncer de Pulmão com mutação de KRAS p.G12C.
Comentários do avaliador científico:
Sotorasibe é o primeiro inibidor de KRAS G12C a demonstrar eficácia clínica em um estudo fase 2 em pacientes com CPCNP. Deve-se destacar que mais de 80% dos pacientes já haviam recebido quimioterapia e imunoterapia, tratando-se de uma população que carece de tratamentos eficazes. Além disso, por muitos anos o KRAS foi considerado um oncogene guiador sem terapia alvo eficaz, e o sotorasibe é o primeiro medicamento a mudar este paradigma.
A porcentagem de pacientes que apresentaram resposta com esta terapia é menor quando comparada com outras terapias alvos de CPCNP. No entanto, isto pode potencialmente ser devido à heterogeneidade associada a tumores com mutação do KRAS, e ao fato de muitos dos pacientes apresentarem maior carga tabágica, podendo apresentar outras vias associadas ao crescimento tumoral.
As análises exploratórias realizadas também merecem destaque. Mutações de KEAP1 e STK11 são sabidamente associadas a resistência a imunoterapia e parecem influenciar na resposta a sotorasibe. O número pequeno de pacientes com estas mutações que foram tratados impossibilita realizar conclusões definitivas, mas estas análises podem ser importantes na definição do sequenciamento do tratamento dos pacientes com CPCNP e no desenho de novos estudos clínicos.
Como perspectivas, estudo randomizado comparando sotorasibe com docetaxel tratados está em andamento (CodeBreaK200), além da combinação de sotorasibe com outros agentes.
Avaliador científico:
Dr. Guilherme Harada
Oncologista Clínico pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo – USP
Advanced Oncology Fellow – Early Drug Development Service - Memorial Sloan Kettering Cancer Center - EUA
Oncologista Clínico – Hospital Sírio-Libanês/SP
