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SBOC REVIEW

Tamoxifeno em baixa dose para a redução da densidade mamária: um estudo randomizado

Resumo do artigo:

Tamoxifeno, um modular seletivo do receptor de estrogênio, representa um marco no tratamento do câncer de mama, sendo considerado dentre os tratamentos de câncer com maior benefício na população ao longo da história, assim como um precursor na terapia direcionada. Sua trajetória percorre desde o câncer avançado, passando pelo câncer inicial, até a prevenção do câncer de mama em pacientes com risco aumentado.

Seus efeitos colaterais são amplamente conhecidos e incluem pincipalmente os sintomas vasomotores, e menos frequentemente eventos tromboembólicos venosos e carcinoma de endométrio.

KARISMA é um estudo de fase II, randomizado, duplo-cego de determinação de dose que comparou tamoxifeno na dose de 20 mg com tamoxifeno em diversos esquemas de doses reduzidas durante 6 meses.

As pacientes foram recrutadas a partir do programa sueco de rastreamento de câncer de mama. Foram excluídas pacientes com densidade mamária baixa ou doença cardiovascular. A randomização ocorreu entre tamoxifeno na dose habitual de 20 mg e tamoxifeno nas doses de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, e 10 mg, além de placebo. A mamografia digital era repetida após 6 meses de tratamento.

O objetivo primário era a diminuição da densidade mamária em 6 meses com as doses reduzidas, não inferior à dose de tamoxifeno 20 mg. Os objetivos secundários incluíam a toxicidade e aderência ao tratamento.

O tamanho da amostra apresentava um poder de 80%, com uma significância de 0,025 e uma perda estimada em 30%, para demonstrar a não-inferioridade dos demais braços em relação ao tamoxifeno 20 mg. A margem de não inferioridade foi estipulada em 17%.

No total, 1.439 mulheres foram recrutadas (566 pré-menopausa e 873 pós-menopausa) entre 2016 e 2019. Destas, 209 (14,5%) não realizaram a segunda mamografia, resultando em 1.230 analisadas por intenção de tratamento. Os 6 grupos estavam adequadamente balanceados em relação às características clínicas (com exceção de maior prevalência de tabagismo no braço de 20 mg quando comparado com placebo).

Tamoxifeno na dose de 2,5 mg foi o limite da dose mais baixa capaz de diminuir em 10% a densidade mamária de forma não-inferior a tamoxifeno 20 mg. Esse benefício se restringiu às mulheres na pré-menopausa.

Quanto à toxicidade, os sintomas vasomotores ocorreram em 34% na dose de 20 mg, independentes do status de menopausa. Estes sintomas foram 50% menos frequentes com placebo e tamoxifeno nas doses de 1 mg, 2,5 mg e 5 mg quando comparados com 20 mg. Não houve diferença entre os braços do estudo quanto à descontinuidade do tratamento.

 

Low-Dose Tamoxifen for Mammographic Density Reduction: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2021 Jun 10;39(17):1899-1908. doi: 10.1200/JCO.20.02598.
Tamoxifeno em baixa dose para a redução da densidade mamária: um estudo randomizado.

 

Comentário do avaliador científico:

Apesar de diminuir o risco de câncer de mama, a adoção da quimioprevenção é baixa (interessante comparar com o uso de drogas para dislipidemia, amplamente utilizadas no cenário de doença cardiovascular), possivelmente devido à toxicidade do tamoxifeno.

A densidade mamária aumentada representa um fator de risco para câncer de mama e compromete a sensibilidade da mamografia. Em contrapartida, a diminuição da densidade mamária pelo tamoxifeno pode ser utilizada como “biomarcador” de resposta.

O KARISMA demonstrou diminuição da densidade mamária e menor toxicidade com tamoxifeno 2,5 mg em mulheres na pré-menopausa, não-inferior à dose de 20 mg. Segundo os autores, estudos futuros devem avaliar a dose de 2,5 mg na prevenção do câncer de mama.

O benefício, restrito a pré-menopausa, veio de análise não planejada e o resultado encontrado carece de explicação biológica mais detalhada e reprodutibilidade.

Recentemente, estudo italiano demonstrou que tamoxifeno 5 mg por 3 anos reduziu o risco de neoplasia intraepitelial em 50% e de neoplasia contralateral em 75%, com toxicidade baixa quando comparada com placebo.

A estratégia de diminuição da dose de tamoxifeno permite menor toxicidade e maior aderência. Até o momento, apenas a dose de 5 mg representa uma alternativa nos casos de neoplasia intraepitelial. Vale ressaltar que formulações diferentes de 20 mg são menos disponíveis no mercado, o que limita o uso de doses reduzidas.

 

Avaliador científico:

Dr. José Bines
Oncologista clínico pela Northwestern University
Coordenador do Centro de Oncologia da Clínica São Vicente, Rio de Janeiro
Médico e pesquisador do Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Doutorado pelo INCA