SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

As mutações do gene MET ocorrem em cerca de 3 a 4% dos carcinomas do pulmão de células não pequenas (CPNPC) e mais comumente presente em pacientes ao redor de 70 anos, população mais idosa em comparação com pacientes portadores de mutações driver como as que envolvem as vias do EGFR e ALK. Importa também reconhecer que o MET exerce atividade de proto-oncogene ao codificar um receptor de tirosina cinase (RTC) que se liga ao fator de crescimento do hepatócito (HGF) e consequentemente aciona as vias de sinalização RAS-RAF e PI3K relacionadas à proliferação celular, invasão e angiogênese. Em última instância, as mutações pontuais, inserções e deleções envolvendo o éxon 14, levam a uma redução da degradação dos RTC do MET ao prejudicar a sua conexão à uma ligase (E-3) e que promoveria sua inativação proteica. Como consequência desse acúmulo ocorre o aumento da sinalização das vias de sinalização mencionadas.

O estudo VISION testou a eficácia e perfil de efeitos adversos de Tepotinibe, um inibidor de tirosina cinase seletivo (tipo 1b) da via do MET. Trata-se de estudo clínico multicêntrico de fase II, "open-label", desenhado para analisar 3 braços, à saber - Coorte A: pacientes com éxon 14 "skipping mutation", Coorte B: amplificação do MET e sem éxon 14 "skipping mutation", Coorte C: ainda em recrutamento de pacientes com éxon 14 "skipping mutation" para confirmação de resultados da coorte A. Importa que a atual publicação analisou somente os dados da Coorte A, cujo recrutamento está concluído.

No total, cerca de 169 pacientes foram alocados para a Coorte A para receberem tepotinibe 500mg/dia, respeitados os seguintes critérios de inclusão: pacientes com diagnóstico de CPNPC Localmente avançado/Metastático, ECOG 0-1, com até 2 linhas de tratamento prévias, e cuja testagem molecular ocorreu tanto por sequenciamento de próxima geração (Painel Guardant360) para análise de DNA livre circulante por biópsia líquida quanto por meio de análise de mRNA em biópsia tecidual (Plataforma Oncomine) - não obrigatoriamente os dois métodos de forma simultânea para todos os pacientes avaliados.

O desfecho primário de eficácia clínica se refere à "taxa de resposta objetiva" por RECIST 1.1, avaliado por comitê independente. Por sua vez os desfechos secundários remetem à taxa de resposta objetiva avaliada pelo investigador, duração de resposta (DR), sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), bem como análise de qualidade de vida.

Conforme o estudo previa, os dados foram analisados após 60 pacientes apresentarem seguimento mediano de 9 meses e o resultado que se segue revelou:

Taxa de resposta objetiva 46%, (95% IC, 36 a 57), Duração mediana de resposta 11,1 meses (95% IC, 7.2 a Não atingida). Perfil de toxicidade descreve que eventos adversos graus ≥3 ocorreram em 27% dos pacientes, sendo 25% G3 e 2% G4, com particular interesse para edema periférico (G≥3 7%) e elevação de amilase e lipase graus leve e moderado, sem quadro clínico de pancreatite. Por fim, os eventos adversos graves ocorreram em 15% dos pacientes, e levaram a redução de dose e suspensão da droga em 33% e 11% dos pacientes, respectivamente.

Em função dos achados os autores concluem que Tepotinibe teve duração de resposta durável (15,6 meses) nos pacientes com CPNPC avançados MET 14 "skipping mutation", com taxas de resposta oscilando de 46-50% e que se iniciam em até 6 semanas do início do tratamento. Os perfil dos efeitos adversos foram compatíveis com os estudos prévios de Tepotinibe e o edema periférico como principal efeitos adverso, manejável com medidas clínicas.

Tepotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 May 29. doi: 10.1056/NEJMoa2004407.
Tepotinib em Carcinoma do Pulmão não pequenas células com mutações no gene MET no Éxon 14 do tipo "skipping mutation"

Comentário do avaliador científico:
- O estudo de fase II acessa uma subpopulação pequena no universo do CPNPC avançado, 3-4%, o qual à luz do conhecimento atual se manifesta como miríade de patologias distintas do ponto de vista molecular e cuja customização do tratamento segundo alvo terapêutico tem traduzido melhora consistente dos desfechos clínicos analisados.
- O desfecho primário de eficácia avaliado é tido por indireto dado que não acessa diretamente Sobrevida Global (SG), contudo relevante num contexto de estudo aberto de fase II em doença pouco frequente. Não obstante, a SG também será analisada como desfecho 2°. Nesse sentido, a taxa de resposta objetiva mensurada por comitê externo independente supera 40% em cenário de pacientes politratados, cujas opções terapêuticas aprovadas e disponíveis dificilmente chegam à metade da TR descrita, ressalvas feitas a um número que possa se revelar superestimado em estude de fase II.
- O estudo elegantemente se propõe a analisar qualidade de vida, o que é considerado desfecho direto de interesse do paciente e valorizado tanto por escalas de avaliação de magnitude de benefício clínico (ex: ESMO MCBS), tal como para fins de aprovação por agências regulatórias. Importa que tal análise, ainda que concisa, é descrita de forma clara, com instrumentos validados e medidas descritas em protocolo. Não obstante, 1/3 dos pacientes necessitaram de redução de dose e 1/10 pacientes a suspenderam, o que reforça a necessidade de monitoração clínica próxima dos pacientes em tratamento e uma possível curva de aprendizado no manejo dos efeitos adversos, como historicamente ocorre com os ITC em pulmão.
- Importante salientar a concordância nas taxas de resposta verificadas por biópsia líquida e tecidual num desenho de estudo que contempla análise molecular de resposta. Outrossim, reforça a demanda crescente e imperativa para painéis genômicos amplos e sensíveis, como as plataformas de sequenciamento de próxima geração, a fim de garantir acesso ao estudo clínico e num contexto possível futuro de prática ambulatorial, caso considerada para aprovação no futuro.
- O estudo atual soma ao arsenal de estudos e drogas que têm as mutações do MET Éxon 14 como alvo terapêutico tais como capmatinibe (Aprovada pelo FDA por TR 41% e Duração de Resposta de 9,7 meses em população já tratada), savolitinibe, crizotinibe (TR 32% e SLP 7,3 meses), taxas de resposta maiores que quimioterapia ou imunoterapia em comparação indireta. Possíveis processos regulatórios de aprovação dependem, portanto de análises de desfechos clínicos de interesse somados a monitoração de segurança pós aprovação, caso considerada para tal.

Avaliador científico:
Dr. Felipe Roitberg
Oncologista Clínico do Grupo de Oncologia Torácica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP).