SBOC REVIEW

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Resumo do artigo:

O INAVO120 foi um estudo fase 3, randomizado, duplo cego que avaliou inavolisib ou placebo associado a combinação de palbociclibe com fulvestranto em pacientes com câncer de mama localmente avançado ou metastático, RH positivo, HER 2 negativo, com mutação de PIK3CA e que progrediram durante ou até 12 meses do término da hormonioterapia adjuvante. A pesquisa da mutação de PIK3CA foi realizada através da análise do material tumoral ou através de DNA tumoral circulante por laboratório certificado.

As pacientes foram randomizadas 1:1 para receber inavolisib na dose de 9 mg, administrado via oral, diariamente associado a palbociclibe na dose de 125 mg, via oral do dia1 ao dia 21 em ciclos de 28 dias e fulvestranto, na dose de 500 mg, intramuscular, no d1 e d15 no primeiro ciclo seguido de aplicações a cada 28 dias ou placebo associado a essa combinação.

O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de progressão. Desfechos secundários analisados foram: sobrevida global, resposta objetiva, duração de reposta e benefício clínico. O perfil de segurança também foi analisado no estudo.

Foram incluídas 325 pacientes entre janeiro de 2020 e setembro de 2023. A idade mediana foi de 54 anos, 60% estavam na pós-menopausa, 51,4% possuíam metástase em pelo menos 3 órgãos, 80% apresentavam metástase visceral e 51,7% apresentavam metástase hepática. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 15 meses para o grupo do inavolisib versus 7,3 meses no grupo placebo (HR 0,43; IC 95%, 0,32-0,59). O benefício foi observado independente da presença ou ausência de metástase visceral, ou metástase hepática. Resposta objetiva foi observada em 58,4% dos pacientes em uso de inavolisib e em 25% dos pacientes no grupo placebo e o tempo de duração de resposta mediano foi de 18,4 e 9,6 meses respectivamente. Houve uma tendência de benefício em sobrevida global que não atingiu significância estática embora os dados ainda sejam imaturos.

Os eventos adversos grau 3 e grau 4 foram observados em 88,3% nas pacientes do grupo do inavolisib e em 82,1% no grupo placebo sendo eles neutropenia (80,2% e 78,4%), mucosite (5,6% e 0%), hiperglicemia (5,6% e 0%) e diarreia (3,7% a 0%). A incidência de hiperglicemia foi maior em pacientes com IMC>30 (65,5%) quando comparada naquelas com IMC<30 (56,8%). Neutropenia febril ocorreu em 2,5% da população do inavolisib e em 0,6% no grupo placebo. Eventos adversos que levaram a descontinuação do tratamento foram observados em 6,8% e redução de dose em 14,2% dos pacientes no grupo do inavolisib.

O estudo foi positivo no desfecho primário demonstrando que a adição de inavolisib à palbociclibe e fulvestranto aumentou a sobrevida livre de progressão em pacientes com câncer de mama RH positivo, HER 2 negativo, metastáticas com mutação de PI3K que progrediram durante ou com menos de 12 meses do término da adjuvância.

Comentário do avaliador científico:

Mutações ativadores no gene PIK3CA, que codifica a subunidade catalítica alfa da enzima fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), ocorrem em aproximadamente 35% dos casos de câncer de mama RH+ HER2 negativo, resultando em uma ativação anormal da via que favorece um contínuo crescimento tumoral. A presença de mutação relaciona-se a um pior prognóstico, mas é preditiva de resposta ao tratamento com inibidores de PI3K. O inavolisib é um potente e seletivo inibidor da subunidade alfa da enzima PI3K e a combinação dessa molécula com um inibidor de ciclina 4 e 6 e endocrinoterapia tem por objetivo bloquear três importantes vias de proliferação celular nos tumores RH+ HER2 negativo.

O estudo apresentado demonstrou aumento significativo da adição do inavolisib à combinação de palbociclibe com fulvestranto com redução de 57% no risco de progressão de doença em uma população com resistência hormonal que usualmente apresenta piores desfechos. A associação demonstrou-se segura com perfil de toxicidade aceitável. Apesar da hiperglicemia ser um evento adverso da classe de medicamentos inibidores de PI3K, a incidência de eventos de grau 3 e 4 no presente estudo foi baixa.

Diferente de outros inibidores da PI3K que ocupam posições posteriores no sequenciamento de tratamento em paciente metastáticas, o inavolisib é avaliado no tratamento de primeira linha da doença metastática, o que sugere que a pesquisa da mutação deve ser realizada o mais precocemente possível.

Restam dúvidas sobre o impacto do benefício em pacientes que utilizaram inibidores de ciclina no cenário adjuvante e sobre o benefício da associação do inavolisib com outros inibidores de ciclina. Estudos a esse respeito com ribociclibe e abemaciclibe estão em andamento.

Apesar das perguntas que permanecem sem respostas, o estudo fase 3 apresentado representa uma nova e promissora abordagem no cenário de pacientes com câncer de mama RH+ HER 2 negativo metastáticas com mutação de PI3K.

Citação: Turner NC, Im SA, Saura C, Juric D, Loibl S, Kalinsky K, et. al. Inavolisib-Based Therapy in PIK3CA-Mutated Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Oct 31;391(17):1584-1596. doi: 10.1056/NEJMoa2404625. PMID: 39476340. 

Avaliador científico:

Dra. Giullia Bortolini de Lucena

Oncologista clínica pelo Instituto Nacional do Câncer – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista clínica na DASA Oncologia e no Hospital Universitário Gaffrée e Guinle – UNIRIO – Rio de Janeiro/RJ

Instagram: @dragiulliabortolini

Cidade de atuação: Rio de janeiro/RJ

Análise realizada em colaboração com a oncologista sênior Dra. Laura Testa.