SBOC REVIEW
Terapia alvo e direcionada ao sítio primário baseada em sequenciamento molecular com next-generation sequencing para câncer de sítio primário desconhecido: um estudo clínico fase II não randomizado
Resumo do artigo:
Esse é um estudo de fase II não randomizado realizado no Japão com pacientes diagnosticados com câncer de sítio primário desconhecido (CUP) após avaliação padrão com exame clínico, de imagem, histologia e imuno-histoquímica, e que tinham disponibilidade de material para realização de testes genéticos. O sequenciamento de nova geração (NGS) foi utilizado para determinação do provável sítio primário e para direcionar tratamento específico, incluindo a utilização de terapias-alvo moleculares conforme o seu resultado e origem do tumor. Pacientes diagnosticados com melanoma metastático, linfoma e tumores neuroendócrinos foram excluídos do estudo.
Os pacientes receberam tratamento padrão para o sítio primário predito a critério do médico assistente e tratamento direcionado a alterações encontradas no NGS após discussão dos coordenadores do trabalho. O objetivo principal foi avaliar a eficácia do tratamento direcionado pelo NGS, sendo o desfecho primário a probabilidade de sobrevida em 1 ano para todos os pacientes incluídos. O alvo da amostra foi calculado em 102 pacientes, considerando uma expectativa de sobrevida maior que 50% em 1 ano e para que o limite inferior do intervalo de confiança de 95% fosse maior que os 40% de sobrevida mediana em 1 ano encontrada em estudos prévios. Objetivos secundários incluíam sobrevida livre de progressão (SLP), sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva, segurança, eficácia conforme sítio primário predito e a frequência de alterações genéticas.
Noventa e sete pacientes foram incluídos para análise de eficácia, com 15 sítios primários diferentes preditos conforme algoritmo baseado no NGS, sendo os principais pulmão (21,6%), fígado (15,5%), rim (15,5%) e colorretal (12,4%). Quanto ao objetivo primário, a probabilidade de sobrevida em 1 ano foi de 53,1% (IC95% 42,6% – 62,5), com SG mediana de 13,7 meses (IC95%, 9,3 – 19,7 meses) e SLP mediana de 5,2 meses (IC95%, 3,3 – 7,1 meses). A taxa de resposta objetiva foi de 39% (IC95%, 28,4 – 50,4%) nos 82 pacientes que apresentavam doença mensurável.
Os pacientes caracterizados pelo NGS com tumores mais responsivos aos tratamentos (colorretal, mama, ovário, rim, próstata, bexiga, câncer de pulmão não pequenas células e tumores germinativos) apresentaram maior SG (15,7 vs 11 meses) e maior SLP (5,5 vs 2,8 meses) quando comparados aos pacientes com tumores considerados menos responsivos (vias biliares, pâncreas, gastroesofágicos, fígado, colo uterino, endométrio e tumores de cabeça e pescoço).
Em relação às alterações genéticas identificadas pelo NGS, as mais encontradas foram de TP53, em 45 pacientes (46,4%), seguida do KRAS, em 19 pacientes (19,6%) e no CDKN2A, em 18 pacientes (18,6%). Cinco pacientes foram identificados com mutações no EGFR com pulmão sendo o sítio primário predito. Destes, quatro receberam tratamento com o inibidor de EGFR afatinibe, atingindo SLP maior que seis meses.
Diante desses resultados, os autores sugerem que há papel na utilização do NGS para predição dos sítios primários e direcionamento para o melhor tratamento, com melhora de sobrevida. Como limitações do trabalho, o número de pacientes incluídos para análise (97) foi menor do que inicialmente planejado (102), levando a perda de poder estatístico. Outros pontos foram a ausência de grupo comparativo e a não utilização de imunoterapia, que ainda não estava aprovada para os sítios primários preditos à época do recrutamento.
Hayashi H, Takiguchi Y, Minami H, et al. Site-Specific and Targeted Therapy Based on Molecular Profiling by Next-Generation Sequencing for Cancer of Unknown Primary Site: A Nonrandomized Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(12):1931–1938. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4643.
Terapia alvo e direcionada ao sítio primário baseada em sequenciamento molecular com Next-generation Sequencing para câncer de sítio primário desconhecido: um estudo clínico fase II não randomizado.
Comentário do avaliador científico:
O manejo de pacientes com câncer de sítio primário desconhecido sempre foi um desafio, visto as limitações técnicas para definição do melhor tratamento. Para uma grande parcela, o tratamento padrão é feito com quimioterapia empírica baseada em platinas e taxanos. Contudo, com o desenvolvimento das técnicas de sequenciamento genético, dentre elas o NGS, houve um salto quantitativo e qualitativo na análise de expressão gênica, com identificação de assinaturas moleculares preditoras do sítio primário e de alvos moleculares.
Apesar das limitações do estudo, como o poder estatístico limitado e a ausência de grupo comparativo, há uma sugestão interessante de ganho de sobrevida nessa população de prognóstico geralmente reservado ao se utilizar o NGS para predição do sítio primário e definição do tratamento específico. Levando-se em conta o avanço no desenvolvimento da imunoterapia e das terapias alvo, inclusive com a possibilidade de tratamento de alterações genéticas independentes do sítio primário, é de se esperar que essa estratégia seja cada vez mais estudada no contexto do câncer de sítio primário desconhecido.
Avaliador científico
Dr. Gabriel Passos
Residência de Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Oncologista Clínico no Hospital São Lucas – Rede D´Or São Luiz
Oncologista Clínico – Centro de Oncologia Oswaldo Leite – Hospital de Urgências de Sergipe
