SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Os inibidores de tirosina-quinase (TKIs) são as terapias recomendadas como primeira linha de tratamento do câncer de pulmão de não pequenas células (CPNPC) avançado ou irressecável com ALK rearranjado. No passado foi demonstrada a superior eficácia de um TKI de primeira geração em relação à quimioterapia baseada em platina. Posteriormente, estudos fase 3 demonstraram que os TKIs de segunda geração (alectinibe, brigatinibe) eram mais potentes quando comparados a crizotinibe. Lorlatinibe é um TKI de terceira geração, com alta penetração em sistema nervoso central, possuindo maior cobertura contra mutações de resistência do que aqueles de primeira ou segunda gerações.

Os dados de superioridade de lorlatinibe sobre crizotinibe em pacientes sem tratamento prévio, com CPNPC avançado, ALK positivos, foram avaliados pelo estudo fase III CROWN, cujos dados da primeira análise interina foram publicados em novembro de 2020.

O desfecho primário do estudo foi sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com comitê de revisão independente. Os desfechos secundários foram sobrevida global, SLP avaliada pelo investigador, resposta objetiva intracraniana, tempo para progressão intracraniana, duração de resposta, duração de resposta intracraniana e segurança. Foram randomizados 296 pacientes para receber 100 mg de lorlatinibe uma vez por dia ou crizotinibe 250 mg duas vezes por dia.

Neste artigo foi publicada a análise post hoc conduzida após 5 anos de acompanhamento dos pacientes para avaliar os desfechos feitos pelo investigador, segurança e análise molecular.

Após um seguimento mediano de 60,2 meses no grupo de lorlatinibe, a SLP mediana deste não foi atingida versus 9,1 meses no grupo de crizotinibe (IC 95%, 7.4 – 10.9). Aos 5 anos, 53% dos pacientes com metástases cerebrais, e 63% dos pacientes sem metástases cerebrais, estavam sem progressão de doença; 92% dos pacientes com metástases cerebrais e 83% dos pacientes sem metástases cerebrais estavam sem progressão de doença intracraniana. Tais respostas não foram impactadas por redução de dose nas primeiras 16 semanas.

A análise molecular, realizada através da coleta de ctDNA com avaliação de 74 genes pelo painel Guardant360, mostrou boas sobrevidas livres de progressão medianas independente da variante (EML4-ALK v1: 64,3 meses; EML4-ALK v3a/b: 60,0 meses), enquanto com uso de crizotinibe a mediana foi de 7,4 e 5,6 meses, respectivamente. A presença de TP53 continuou conferindo pior prognóstico, mas com melhores desfechos com lorlatinibe. Ao final do tratamento com lorlatinibe não foram encontradas mutações ALK de resistência.

O perfil de segurança manteve-se: eventos adversos por qualquer causalidade graus 3 e 4 ocorreu em 77% no grupo de lorlatinibe e 29% no grupo de crizotinibe, e os eventos adversos relacionados ao tratamento, 66% e 29% respectivamente. Foi destacada a ocorrência de toxicidade graus 3 e 4 de hipercolesterolemia (21%), hipertrigliceridemia (25%), edema (4%), neuropatia periférica (1%), ganho de peso (23%), hipertensão (12%), eventos cognitivos (3%). Houve necessidade de redução de dose em 23%, descontinuação temporária em 62% e descontinuação permanente em 11% dos pacientes que estavam em uso de lorlatinibe.

Em resumo, após 5 anos de seguimento, a SLP mediana corresponde à mais longa reportada entre as terapias-alvo em monoterapia, mostrando tanto eficácia sistêmica com prolongado controle intracraniano quanto ausência de ocorrência de novos eventos adversos.

Comentários do avaliador científico:

Lorlatinibe é um TKI de 3ª geração, desenhado para atravessar a barreira hematoencefálica, alcançando lesões em sistema nervoso central (SNC).

Os resultados de controle de doença, principalmente em SNC, são impressionantes, mesmo naqueles pacientes com doença cerebral já instalada e com características de pior prognóstico (associação de mutação em TP53). Os dados de eficácia são corroborados pelos resultados de biópsia líquida com ctDNA, em que os pacientes que finalizaram o tratamento com lorlatinibe não apresentavam mutações ALK de resistência, sugerindo mutações off-target ou de transformação histológica na progressão.

O perfil de toxicidade de lorlatinibe não se alterou ao final do seguimento, porém muitos eventos adversos são de mais difícil manejo e ainda causam desconfiança na sua adoção como 1ª linha, como o edema (baixa resposta a diuréticos e medidas comportamentais) e os eventos psiquiátricos. O manejo será melhor com apoio de equipe multidisciplinar e mais conhecimento quanto à farmacodinâmica e interações medicamentosas, uma vez que dados in vitro indicam que lorlatinibe é principalmente metabolizado pelo CYP3A4 e UGT1A4, vias de metabolização de vários medicamentos amplamente usados na prática clínica.

Após 5 anos de seguimento, a PFS mediana alcançada pelo grupo que usou lorlatinibe foi a mais longa já reportada no tratamento de câncer de pulmão, considerado o novo padrão em primeira linha de tratamento naqueles pacientes com doença avançada ALK-positiva.

Citação: Benjamin J. Solomon, Geoffrey Liu, Enriqueta Felip, Tony S.K. Mok, Ross A. Soo, Julien Mazieres et al. Lorlatinib Versus Crizotinib in Patients With Advanced ALK-Positive Non–Small Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase III CROWN Study. JCO 0, JCO.24.00581. DOI:10.1200/JCO.24.00581

Avaliador científico:

Dra. Rúbia Alessandra dos Santos Lopes Seixas

Oncologista Clínica no Grupo Oncoclínicas/CEBROM – Goiânia/GO

Residência em Oncologia Clínica pela ACCG/Hospital Araújo Jorge – Goiânia/GO

Pós-graduada em Cuidados Paliativos pela Casa do Cuidar, MBA em Gestão em Saúde pela FGV/RJ e Membro SBOC, GBOT, IALSC e ESMO.

Instagram: @drarubialopes

Cidade de atuação: Goiânia/GO