SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Mutações incomuns do gene EGFR (uC-EGFRm) representam cerca de 14% de todas as mutações de EGFR em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP). Embora os inibidores de tirosina quinase (TKIs) anti-EGFR de primeira geração sejam insuficientemente eficazes para esta população de pacientes, o afatinibe (anti-EGFR de segunda geração) é usualmente utilizado, com base em análise post-hoc de pacientes inscritos nos estudos LUX-Lung 2, 3 e 6, com taxa de resposta (TR) de 71,1% e sobrevida livre de progressão (PFS) de 10,7 meses. Contudo, para as mutações mais frequentes (L858R e del19) o uso de osimertinibe é o padrão desde a publicação do estudo FLAURA.

Com o objetivo de avaliar a eficácia do osimertinibe em pacientes não previamente tratados com CPCNP metastáticos e com uC-EGFRm (excluindo as de inserção do éxon 20) foi conduzido o estudo UNICORN. Trata-se de um estudo japonês, multicêntrico, fase 2, aberto, de braço único, não randomizado. O estudo avaliou 40 pacientes portadores de tais mutações, entre abril de 2020 a maio de 2022, com o uso de Osimertinibe 80 mg ao dia.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (ORR) e os desfechos secundários foram taxa de controle da doença (DCR), sobrevida livre de progressão (PFS), tempo até a falha do tratamento (TTF), sobrevida global (SG), duração da resposta (DoR) e segurança de osimertinibe.

Nos 42 pacientes avaliados, 40 foram considerados elegíveis, e destes, 22 (55,0%) tinham mutações solitárias e 18 (45,0%) tinham mutações compostas, com pelo menos 1 mutação incomum de EGFR. As mutações incomuns mais frequente foram G719X (50,0%), S768I (25,0%) e L861Q (20,0%). A ORR foi de 55,0% (IC 90%, 40,9%-68,5%) e a DCR foi de 90,0% (IC 95%, 76,3%-97,2%). A PFS mediana foi de 9,4 meses (IC 95%, 3,7-15,2) após um acompanhamento mediano de 12,7 meses (intervalo entre 2,7 a 30,7). O TTF médio foi de 9,5 meses (IC 95%, 5,6-30,3), a OS mediana não foi alcançada (NR; IC 95%, 19,3 meses para NR) e a DoR mediana foi de 22,7 meses (IC 95%, 9,5 meses para NR).

A ORR para pacientes com mutações incomuns de EGFR solitárias ou compostas foi de 45,5% (IC 90%, 26,9%-65,3%) e 66,7% (IC 90%, 43,7%-83,7%) respectivamente. A PFS mediana para pacientes com mutações incomuns de EGFR solitárias ou compostas foi de 5,4 meses (IC 95%, 3,6-22,7) e 9,8 meses (IC 95%, 5,1 meses para NR), respectivamente. OS mediana para pacientes com mutações incomuns de EGFR solitárias ou compostas foi de 23,0 meses (IC 95%, 12,3 meses para NR) e NR respectivamente. DoR mediana para pacientes com doença solitária ou composta foi de 22,7 meses (IC 95%, 3,6-22,7 meses) ou NR (IC 95%, 5,7 meses para NR), respectivamente. Eventos adversos de graus 3 ou 4 foram relatados por 11 pacientes (27,5%) e 5 pacientes (12,5%) desenvolveram doença pulmonar intersticial. Todos os eventos adversos foram manejáveis e não houve mortes relacionadas ao tratamento.

O estudo atingiu seu desfecho primário, com osimertinibe evidenciando beneficio clinico nesta população, sendo uma opção terapêutica considerável em cenário de primeira linha na população de pacientes com mutações incomuns do EGFR – excluídas as inserções do exon 20 – além de toxicidades controláveis.

Comentário do avaliador científico:

O manejo ideal da populaçao com uC-EGFRm permanece uma questão em aberto. Apesar do beneficio do afatinibe, tal medicação apresenta altas taxas de toxicidade cutânea e gastrointestinal e frequente redução de dose (28%-53%) devido à inibição concomitante do EGFR selvagem. Com isso, avaliar o uso de osimertinibe (menor toxicidade) é uma necessidade para essa população.

Recentemente, séries retrospectivas e o estudo prospectivo de fase II KCSG-LU15-09 (37 pacientes) tratados com osimertinibe foram apresentados. Juntamente com o UNICORN, vemos evidências favoráveis ao uso deste TKI no contexto de uC-EGFRm.

Apesar desses dados, diferentes mutações parecem derivar benefícios distintos dos anti-EGFR. Enquanto a mutação EGFR L861Q teve melhores resultados em termo de taxa de resposta com osimertinibe nos estudos KCSGLU15-09 e UNICORN, outras mutações como EGFR G719X e S768I parecem ter melhores resultados com uso de Afatinibe.

Apesar das limitações do estudo (número reduzido de pacientes e população exclusivamente oriental), dados de estudo prospectivo devem ser valorizados quando avaliamos populações com alvo molecular incomum.

Assim, o estudo UNICORN demonstra atividade clínica promissora do osimertinibe em pacientes com uC-EGFRm, tornando-o uma alternativa de tratamento, dada sua eficácia e bom perfil de tolerabilidade.

Citação:
Okuma Y, Kubota K, Shimokawa M, Hashimoto K, Kawashima Y, Sakamoto T, Wakui H, Murakami S, Okishio K, Hayashihara K, Ohe Y; Tokyo Cooperative Oncology Group (TCOG). First-Line Osimertinib for Previously Untreated Patients With NSCLC and Uncommon EGFR Mutations: The UNICORN Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2024 Jan 1;10(1):43-51. doi: 10.1001/jamaoncol.2023.5013. PMID: 37991747; PMCID: PMC10666043.

Avaliador científico:

Dra Samara Theodoro Pacheco

Residência Médica em Oncologia Clínica pelo AC Camargo Cancer Center

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Oncologista Clínica Assistente no Hospital DF Star, Brasília/DF