SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

A hiperexpressão ou amplificação do HER2 está presente em 4-16% dos tumores do trato biliar (TTB). O tratamento padrão de primeira linha nos tumores avançados, há mais de uma década, permaneceu a combinação de gencitabina e platina (cisplatina ou oxaliplatina). Evidências recentes sugerem um benefício marginal na sobrevida global com a adição de durvalumabe (estudo TOPAZ-1) ou pembrolizumabe (estudo Keynote-966) à combinação de gemcitabina e cisplatina (GC). Embora estudos iniciais tenham demonstrado a viabilidade da terapia anti-HER2 no TTB avançado, esta abordagem ainda não havia sido avaliada prospectivamente em pacientes virgens de tratamento, especialmente combinada aos regimes quimioterápicos.

O TAB é um estudo de fase II indiano, de braço único, aberto, multi-institucional, de iniciativa do investigador, que avaliou a combinação do anti-HER2 trastuzumabe com GC em pacientes com câncer avançado do trato biliar (colangiocarcinoma ou tumor de vesícula biliar) HER2 positivo, definido como 3+ na imuno-histoquímica ou 2+ e FISH positivo, e sem tratamento prévio. Os pacientes receberam gemcitabina 1000 mg/m2 e cisplatina 25 mg/m2, endovenoso, nos dias 1 e 8 a cada 21 dias, em combinação com trastuzumabe na dose inicial de 8 mg/kg seguido de 6 mg/kg a cada 3 semanas até a progressão da doença ou toxicidade limitante. O endpoint primário foi um ganho na sobrevida livre de progressão (SLP) em 6 meses de 40% (coorte histórica) para 60% no braço do estudo. Sequenciamento de nova geração (NGS) foi realizado nas amostras teciduais disponíveis (67%) para análise de HER2 e outras mutações.

De março de 2020 a agosto de 2022, 118 (13,4%) dos 876 pacientes triados apresentaram status HER2 positivo, sendo 90 deles incluídos no estudo. A maioria possuía neoplasia de vesícula biliar (95,6%), doença altamente prevalente em algumas regiões da Índia além de mais comumente possuírem a hiperexpressão/amplificação de HER2 em comparação a outros tumores do trato biliar. A maior parte da população possuía pelo menos 2 sítios de metástases (77,8%) e 98% tinham status ECOG 1.

Após um seguimento mediano de 8,5 meses, 72 pacientes apresentaram progressão da doença, com SLP mediana de 7,95 meses (IC 95%: 6,84-9,06) e sobrevida global mediana de 9,95 meses (IC 95%: 9,25 – 10,66). Oito pacientes obtiveram resposta parcial, e 61 doença estável como melhor resposta, denotando uma taxa de controle da doença de 76,6%. Os eventos adversos de grau 3 e 4 mais comuns foram mielotoxicidade: anemia (28,9%), neutropenia (20%) e trombocitopenia (8,9%). Apenas um paciente teve uma queda assintomática na fração de ejeção cardíaca (>=10%) relacionada ao trastuzumabe.

A presença de mutações isoladas de TP53 foi preditiva de uma SLP inferior em comparação aos pacientes com outras mutações (HER2, promotor TERT, PIK3CA, etc.) ou nenhuma mutação (6,51 meses vs. 12,02 meses vs. 10,58 meses; p<0,001).
Este é o primeiro estudo prospectivo a relatar os resultados da adição do trastuzumabe à quimioterapia nesta população. O estudo alcançou o endpoint primário de ganho na sobrevida livre de progressão em 6 meses, com bom perfil de tolerância e e melhoria na qualidade de vida reportada pelos pacientes. Além disso, a avaliação de mutações como TP53, HER2, promotor TERT e PIK3CA, juntamente com o teste de HER2, parece ser uma ferramenta mais eficaz para a seleção de pacientes para terapia anti-HER2.

Comentário do avaliador científico:

Os TTB avançados possuem um prognóstico desfavorável, e devido à sua considerável heterogeneidade, exibem uma resposta limitada às estratégias terapêuticas convencionais. No entanto, a identificação de novas alterações moleculares e o surgimento de terapias direcionadas inovadoras, como os inibidores de IDH e FGFR, têm representado avanços promissores. O potencial impacto da terapia anti-HER2 em pacientes com tumores do trato biliar HER2 positivo em estágio avançado já foi abordada em estudos iniciais, como HERB, KCSG-HB19-14, MyPathway e HERIZON-BTC-01.

O TAB destaca-se como o primeiro estudo prospectivo a relatar os resultados da combinação de trastuzumabe com quimioterapia em uma população virgem de tratamento, tendo alcançado seu objetivo primário com boa tolerabilidade e melhoria na qualidade de vida reportada pelos pacientes.

Estudos randomizados de fase III adicionais são necessários para a avaliação do benefício do uso de trastuzumabe e outros agentes anti-HER2, seja em combinação com quimioterapia e/ou imunoterapia, nesta população. A individualização do tratamento com base no perfil genético dos tumores de via biliar é um caminho crucial para aprimorarmos a eficácia e a sobrevida dos pacientes.

Citação: Ostwal V, Mandavkar S, Bhargava P, et al. Trastuzumab Plus Gemcitabine-Cisplatin for Treatment-Naïve Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Biliary Tract Adenocarcinoma: A Multicenter, Open-Label, Phase II Study (TAB). JCO; Published online 9 November 2023. DOI:10.1200/JCO.23.01193

Avaliador científico:

Luciana Beatriz Mendes Gomes

Residência Médica em Oncologia Clínica pelo AC Camargo Cancer Center (ACCCC).

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Oncologista Clínica Assistente no Hospital Sírio-Libanês, Brasília/DF