SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O câncer de esôfago é responsável por mais 500 milhões de mortes por ano relacionadas a câncer em todo o mundo, com quase 85% dos casos ocasionados pelo subtipo histológico escamoso. A maioria dos pacientes apresentam doença avançada ao diagnóstico e, mesmo os pacientes submetidos ao tratamento curativo têm alta taxa de recidiva da doença.

O tratamento padrão para doença irressecável ou metastática é baseado em quimioterapia com fluoropirimidina e platina, contudo com sobrevida global mediana inferior a um ano. Sun J-M et al. publicaram recentemente o estudo de fase 3, KEYNOTE 590, em que se demonstrou benefício da associação de pembrolizumabe (anticorpo monoclonal anti-PD-1) à quimioterapia em primeira linha em pacientes com carcinoma de esôfago avançado (escamoso ou adenocarcinoma).

O estudo Checkmate 648 é um estudo global randomizado de fase 3. Pacientes portadores de carcinoma escamoso de esôfago irressecável ou com doença metastática, em primeira linha foram randomizados para três braços: nivolumabe associado a quimioterapia com 5-fluorouracil e cisplatina; quimioterapia isolada com 5-fluorouracil e cisplatina; e a combinação exclusiva de imunoterapia com nivolumabe (anti-PD-1) / ipilimumabe (anti-CTLA4).

Os desfechos primários do estudo eram sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP). O desfecho secundário era taxa de resposta objetiva (TRO). Todos os desfechos foram analisados de forma hierárquica com análise primária em pacientes com expressão de PD-L1 por TPS (Tumor-cell PD-L1 expression) ≥ 1%. Caso estes desfechos fossem positivos, poderia ser analisada toda a população, independente do status de PD-L1.

Dos 970 pacientes randomizados, 70% foram tratados na Ásia e 49% apresentam expressão de PD-L1 por TPS ≥ 1%. Houve aumento em SG tanto para a associação de nivolumabe a quimioterapia em pacientes com TPS ≥ 1% (15,4 meses vs 9,1 meses; HR 0,54 p<0,001) quanto para toda população (13,2 meses vs 10,7 meses; HR 0,74 p=0,002). No entanto, para pacientes com expressão de PD-L1 <1%, por TPS e por CPS, não houve aumento em SG (HR 0,98 para ambos). Para o desfecho SLP, houve um incremento com a adição de nivolumabe à quimioterapia comparado a quimioterapia isolada (6,9 meses vs 4,4 meses; HR 0,65 p=0,002) em pacientes com TPS ≥1%, mas sem diferença quando toda a população foi avaliada.

A combinação de nivolumabe e ipilimumabe demonstrou aumento em SG quando comparado a quimioterapia isolada tanto pacientes com TPS ≥ 1% (13,7 meses vs 9,1 meses; HR 0,64; p=0,001) quanto em toda a população (12,7 meses vs 10,7 meses; HR 0,78 p=0,01). Novamente, não houve aumento em SG em pacientes com expressão de PD-L1, por TPS e por CPS <1 (HR 0,96 e HR 1,00).

Todos os subgrupos apresentaram maiores taxas de resposta objetiva com a adição de nivolumabe a quimioterapia ou nivolumabe/ipilimumabe comparados a quimioterapia isolada, exceto no subgrupo nivolumabe/ipilimumabe com TPS <1.

Quanto a toxicidade, eventos adversos grau ≥ 3 foram observados em 47% dos pacientes no braço da combinação de nivolumabe e quimioterapia, 32% no braço de nivolumabe/ipilimumabe e 36% no braço de quimioterapia isolada. A incidência de morte relacionada ao tratamento foi semelhante em todos os grupos. Os efeitos colaterais mais comuns nos grupos de nivolumabe e quimioterapia foram náusea, hiporexia e mucosite. Por outro lado, no grupo nivolumabe/ipilimumabe foram rash cutâneo, prurido e hipoteireoidismo.

 

 

Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380. PMID: 35108470.
Terapia combinada com nivolumabe em carcinoma espinocelular avançado de esôfago.

 

Comentário da avaliadora científica:

O estudo CheckMate 648 é um marco no tratamento em primeira linha de carcinoma escamoso de esôfago com doença irressecável ou metastática. Em ambas as coortes de tratamento com nivolumabe, a sobrevida global dos pacientes ultrapassou um ano. Outros estudos recentes demonstraram benefícios semelhantes com a adição de imunoterapia (pembrolizumabe camrelizumabe, sintilimabe, toripalumabe) à quimioterapia quando comparado à quimioterapia isolada neste mesmo cenário.

No estudo, a prevalência de expressão de PD-L1 por TPS ≥ 1% foi de aproximadamente 50%, consistente com outros trabalhos. A magnitude do benefício em sobrevida global foi maior quanto maior a expressão de PD-L1 por TPS ou CPS nos brações da associação de nivolumabe com quimioterapia ou nivolumabe/ipilimumabe, não havendo aumento em sobrevida global para o subgrupo com expressão PD-L1 <1% por TPS ou CPS.

É importante ressaltar que há uma elevada proporção de pacientes com rápida progressão de doença no braço sem quimioterapia. Este regime parece mais adequado para pacientes frágeis com baixo volume de doença.

A associação de imunoterapia à quimioterapia em carcinoma de esôfago avançado demonstra ganhos consistentes em sobrevida em diferentes estudos, sendo o novo padrão de tratamento. Será importante continuar a avaliação de biomarcadores para definir subgrupos com maior benefício.

 

Avaliadora científica:

Dra. Ana Beatriz Kinupe Abrahão
Residência em Oncologia Clínica pelo AC Camargo Cancer Center
Oncologista Clínica Hospital Samaritano – São Paulo