SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Apesar de os inibidores de checkpoint imunes e da terapia alvo terem melhorado drasticamente os desfechos dos pacientes com melanoma avançado, aproximadamente metade dos pacientes não apresentam benefícios duradouros, justificando a necessidade de opções de tratamento adicionais.

Trata-se de um importante estudo de fase 3, multicêntrico, aberto, randomizado, cujo objetivo é avaliar o benefício da terapia com linfócitos infiltrantes tumorais (TILs) em primeira, ou segunda linha em pacientes com melanoma avançado em comparação com ipilimumabe. Entre setembro de 2014 e março de 2022, 168 pacientes, de 18 a 75 anos, com melanoma cutâneo EC IIIC ou IV (89% com doença refratária a anti-PD-1) foram randomizados em uma proporção 1:1 para receber tratamento com TILs ou imunoterapia com ipilimumabe (3 mg/Kg a cada 3 semanas, por no máximo 4 doses). Os pacientes foram estratificados de acordo com o status da mutação BRAF V600, linha de tratamento e centro de tratamento.

Os pacientes randomizados para a terapia com TIL, foram submetidos à ressecção de uma metástase de melanoma para crescimento ex vivo e expansão das células T presentes no tumor. A infusão era precedida pela administração de uma quimioterapia linfodepletora, não mieloablativa baseada em ciclofosfamida e fludarabina. Posteriormente, era administrada interleucina em altas doses (600.000 UI/Kg por dose) a cada 8 horas por, no máximo, 15 doses.

Em relação às características dos pacientes, havia um discreto predomínio do sexo masculino (cerca de 60%), a maior parte com ECOG performance de 0, com mutação de BRAF V600 presente em 43% dos pacientes, sendo que 88% dos pacientes haviam recebido tratamento prévio, majoritariamente anti-PD-1 adjuvante (24%), ou em primeira linha (62%).

O desfecho primário do estudo era sobrevida livre de progressão (SLP) e dentre os desfechos secundários destacam-se taxa de resposta objetiva, sobrevida global, segurança e qualidade de vida.

Com seguimento mediano de 33 meses, na população com intenção de tratar, o estudo foi positivo, com um ganho em SLP mediana de 7,2 meses no grupo que recebeu a terapia com TILs em comparação a 3,1 meses para o grupo que recebeu ipilimumabe, com um hazard ratio (HR) para progressão ou morte de 0,5 (IC 95% 0,35 – 0,72; P < 0,001).

Em relação aos objetivos secundários, observou-se um ganho em resposta objetiva também a favor do grupo TILs (49%) versus o grupo do ipilimumabe (21%), com taxas de resposta completa de 20% e 7%, respectivamente. A mediana de sobrevida global para TIL foi de 25,8 meses (IC 95% 18,2- não alcançado) e de 18,9 meses (IC 95% 13,8 – 32,6) para o ipilimumabe (HR 0,83; IC 95% 0,54 – 1,27).

Quanto às toxicidades, eventos adversos ≥ 3 foram observados em 100% dos pacientes no braço da terapia com TILs, especialmente neutropenia grau 3 ou 4 atribuída à quimioterapia linfodepletora e em 57% no grupo que recebeu ipilimumabe. Por outro lado, quando avaliado impacto em qualidade de vida, o braço que recebeu TILs obteve pontuações mais altas após o tratamento em comparação ao braço que recebeu ipilimumabe.

Baseado neste estudo, a terapia celular com linfócitos infiltrantes tumorais parece ser promissora e uma nova alternativa no tratamento dos pacientes com melanoma avançado.

 

 

Rohaan MW, Borch TH, Berg JH, et al. Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy or Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2022; 387: 2113-2125. doi: 10.1056/NEJMoa2210233.
Terapia de Linfócitos Infiltrantes de Tumor ou Ipilimumabe em Melanoma Avançado.

 

Comentário da avaliadora científica:

Apesar dos avanços no tratamento do melanoma, a necessidade de novas terapias é uma constante. Estudos de fase 1-2 já haviam demonstrado o potencial benefício da terapia com TILs em pacientes com melanoma metastático, embora grande parte deles envolvendo pacientes não expostos à terapia com anti-PD-1.

Este estudo é um marco importante por se tratar do primeiro estudo fase III a mostrar os resultados do tratamento TILs em pacientes com melanoma avançado, especialmente nos pacientes já previamente tratados com inibidores de checkpoint imune.

O estudo foi positivo para o objetivo primário, com aumento da SLP, duas vezes maior para o grupo que recebeu TILs em comparação com o grupo do ipilimumabe, para todos os subgrupos analisados.

Apesar da ocorrência de eventos adversos grau 3 terem ocorrido em todos os pacientes que receberam TIL, os eventos normalmente estão relacionados à quimioterapia e interleucina-2.

É importante ressaltar, entretanto, que o braço controle ideal provavelmente teria sido com a combinação de imunoterapia (anti-PD1 e ipilimumabe), superior em relação ao ipilumumabe.

Além disso, a terapia com TILs requer uma organização logística e estrutural em centro especializado, o que dificulta seu acesso à população.

 

Avaliadora científica:

Dra. Sheila de Oliveira Ferreira
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Hospital AC Camargo Cancer Center
Oncologista Clínica do Centro Paulista de Oncologia/ Grupo Oncoclínicas