SBOC REVIEW

Edição Especial SABCS 2019

Resumo do artigo:
Aproximadamente 20% das pacientes com câncer de mama metastático apresentam amplificação ou hiper expressão de HER2. Com base nos dados de estudos pivotais, a primeira linha de tratamento padrão para doença metastática consiste de terapia baseada em taxano em combinação a duplo bloqueio HER2 (trastuzumabe e pertuzumabe); e a segunda linha de tratamento mais frequentemente utilizada baseia-se no uso do anticorpo conjugado trastuzumabe emtansina (TDM-1). Após a segunda-linha, contudo, não há uniformidade quanto à melhor terapia a ser utilizada e os tratamentos estão associados a baixas taxas de reposta.

O trastuzumabe deruxtecan (DS-8201) é um anticorpo conjugado composto por um anticorpo anti-HER2 e um inibidor citotóxico da topoisomerase I cuja eficácia em pacientes com câncer de mama metastático HER2 positivo foi avaliada pelo estudo DESTINY-Breast01. Trata-se de um estudo de fase 2, braço único, aberto, multicêntrico que incluiu pacientes com câncer de mama metastático HER2 positivo previamente expostas a trastuzumabe emtansina (TDM-1). O estudo foi composto por duas partes sequenciais: uma primeira fase em que foram avaliados três níveis de doses diferentes e uma segunda fase em que foram avaliadas a eficácia e a segurança da dose recomendada.

184 pacientes extensamente poli tratadas (mediana de seis tratamentos anteriores) foram incluídas no estudo e receberam a dose recomendada de trastuzumabe deruxtecan (5,4 mg /kg). Na análise por intenção de tratar, a taxa de resposta observada foi de 60,9% (IC 95% 53,4 a 68,0); a duração mediana da resposta de 14,8 meses (IC 95%, 13,8 a 16,9), e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 16,4 meses (IC 95%, 12,7 meses – não alcançada). Os eventos adversos mais comuns de grau 3 ou superior foram neutropenia (em 20,7% dos pacientes), anemia (em 8,7%) e náusea (em 7,6%). O tratamento experimental foi associado à doença pulmonar intersticial em 13,6% dos pacientes (grau 1 ou 2, 10,9%; grau 3 ou 4, 0,5%; e grau 5, 2,2%).

Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer. Modi S et al. N Engl J Med. 2019 Dec 11. doi: 10.1056/NEJMoa1914510.
Trastuzumab Deruxtecan em câncer de mama HER2 positivo previamente tratado

Comentários do editor:
- Os dados do estudo DESTINY representam um marco ao demonstrarem taxa de resposta, duração de resposta e sobrevida livre de progressão nunca antes atingidos em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático extensamente poli tratadas após exposição a trastuzumabe e TDM-1.

- Algumas potenciais vantagens do trastuzumabe deruxtecan, quando comparado ao TDM-1, podem estar associadas aos benefícios demonstrados, a saber: (1) maior relação droga-anticorpo do que o TDM-1 (aproximadamente 8 vs. 3 a 4); (2) o ligante tetrapeptídeo presente na estrutura da droga é estável no plasma e é clivado seletivamente por enzimas presentes nas células tumorais; (3) alta permeabilidade do fármaco através da membrana plasmática, ampliando o efeito citotóxico às células tumorais adjacentes, independentemente da expressão de HER2; (4) meia-vida plasmática curta do fármaco liberado, minimizando toxicidades sistêmicas.

- Diferentemente das demais medicações aprovadas anti- HER2, DS-8201 não foi associada à cardiotoxicidade clinicamente significativa. Entretanto, cabe ressaltar a ocorrência de alguns efeitos adversos de interesse, incluindo neutropenia, anemia, náuseas e doença pulmonar intersticial. Este último, inclusive ocasionando mortes relacionadas ao tratamento.

- Finalmente, além das potenciais limitações relativas ao fato de o estudo ter sido de fase 2 (braço único), devemos considerar os dados apresentados em perspectiva com outras opções terapêuticas recentes nesse cenário clínico, em especial as associações utilizando inibidores de tirosina quinase.

Editor: 
Dr. Guilherme Nader Marta
Oncologista clínico - Instituto do Câncer do Estado de São Paulo e Rede D´Or.

Revisora:
Dra. Adriana Hepner
Membro da SBOC; Oncologista Clínica pelo Hospital Sírio Libanês; Médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Atualmente, participa como fellow clínica do Programa de Oncologia Cutânea do Melanoma Institute Australia, em Sydney.