SBOC REVIEW
Trastuzumabe deruxtecan para câncer gástrico avançado HER-2 positivo na população ocidental
Resumo do artigo:
Aproximadamente 15 a 20% das neoplasias gástricas e de transição esôfago-gástrica (TEG) avançadas possuem hiperexpressão de HER-2. Numa população asiática, o uso de trastuzumabe deruxtecan (T-DXd) já havia demonstrado eficácia em taxa de resposta e em sobrevida global nos pacientes que obtiveram progressão a pelo menos duas linhas de tratamento (DESTINY-Gastric01).
Desta vez, DESTINY-Gastric02 avalia o uso dessa medicação no cenário de população ocidental (EUA e Europa). Trata-se de um estudo fase 2, multicêntrico, braço único, que incluiu pacientes com câncer gástrico ou TEG metastáticos, HER-2 positivos (definidos como uma gradação 3+ pela imuno-histoquímica ou 2+ e amplificação por hibridização in situ em biópsia nova após progressão à trastuzumabe), expostos previamente a um regime de primeira linha com trastuzumabe. Setenta e nove pacientes receberam uma dose de 6,4 mg/kg de T-DXd a cada três semanas até progressão de doença, retirada de consentimento, decisão médica ou óbito. Foram permitidas duas reduções de dose (entre 6,4 mg/kg à 5,4 mg/kg e após 4,4 mg/kg). O objetivo primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO) confirmada por comitê de revisão independente. E os objetivos secundários foram sobrevida livre de progressão, sobrevida global, duração de resposta (DoR) e segurança.
Em relação ao perfil da população, 72% eram do sexo masculino, a mediana de idade foi de 60 anos, 34% consistiam em câncer gástrico, 66% da TEG, 24% subtipo intestinal (72% desconhecidos), 92% se encontravam ao menos na segunda linha de tratamento, 9% expostos à imunoterapia e todos haviam recebido trastuzumabe. Apresentando um follow-up mediano de 10,2 meses, a taxa de resposta objetiva do estudo foi de 42%, incluindo 5% de resposta completa. A mediana de duração de tratamento foi de 4,3 meses, sendo as medianas de sobrevida livre de progressão 5,6 meses, de sobrevida global 12,1 meses e de DoR 8,1 meses. Os eventos adversos grau ≥3 mais comuns foram anemia (14%), náusea (8%) e neutropenia (8%). Houve 2 mortes relacionadas ao tratamento (3%) e estas se deveram a pneumonite.
Portanto, esses resultados clinicamente relevantes corroboram para o uso de trastuzumabe deruxtecan como opção de segunda linha de tratamento em câncer gástrico ou TEG avançado HER-2 positivo.
Comentário:
Após a publicação do estudo Toga, o uso de trastuzumabe associado ao backbone de quimioterapia estruturou a terapia anti-HER2 como sendo padrão na população de câncer gástrico/ TEG avançado HER-2 positivo, em primeira linha. A partir de então, este biomarcador se tornou fundamental no sequenciamento do tratamento. Ao longo do tempo, diversos outros estudos tentaram aprimorar os benefícios nessa população, aos moldes de como aconteceu em câncer de mama, utilizando outras terapias anti-HER2 no contexto de progressão à trastuzumabe. Porém, infelizmente falharam em seus desfechos (lapatinibe, trastuzumabe e pertuzumabe, trastuzumabe-entansina). Uma das razões para essa resistência seria uma perda de expressão da proteína HER-2 após um regime de primeira linha com trastuzumabe.
Em contrapartida aos achados prévios elencados acima, no presente estudo publicado em julho de 2023 na revista The Lancet (DESTINY-Gastric02), vimos a relevância clínica de T-DXd nesse perfil de pacientes, agora avaliada numa população ocidental e a partir da segunda linha de tratamento. Diante de um quadro oncológico que carece de tratamentos eficazes, T-DXd demonstrou uma TRO da ordem de 42% com 5% de resposta completa. Apesar de o estudo não ter apresentado braço comparador, chama a atenção a eficácia de T-DXd em segunda linha, pois são resultados que não costumam ser observados com tratamentos quimioterápicos convencionais no cenário.
Parte desses achados relacionados ao T-DXd que difere de outras terapias anti-HER2 se devem à própria droga (payload potente e proporção anticorpo droga-conjugado), mas também à biologia da doença HER-2 no cenário do câncer gástrico (vale lembrar que nesse perfil de HER-2 existe uma positividade nas membranas basolaterais das células e não necessariamente em todo o perímetro da membrana como é em câncer de mama). Esta última informação permite sobressair uma das características mais relevantes do T-DXd que é o efeito bystander. Cabe ressaltar que, neste estudo, houve uma seleção mais refinada dos pacientes mais sensíveis à terapia anti-HER-2, uma vez que necessitavam apresentar positividade para a proteína em nova biópsia pós-progressão à trastuzumabe. Tais dados não são reportados sistematicamente em outros estudos e essa pode ser possivelmente uma das razões para a diferente eficácia apresentada.
Como perspectivas do uso de T-DXd no cenário do câncer gástrico/ TEG avançado HER-2 positivo, aguardamos os resultados do estudo DESTINY-Gastric04 que compara o anticorpo droga-conjugado a regime de segunda-linha padrão (paclitaxel e ramucirumabe).
Citação: Cutsem E, Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Published online July, 2023. doi: https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00215-2.
Avaliador científico:
Dr. Otavio Augusto Noschang Moreira
Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/HC-FMUSP)
Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB
Oncologista Clínico na Rede D’or – Curitiba/ Paraná
