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SBOC REVIEW

Trastuzumabe Deruxtecano no Câncer Gástrico HER-2 positivo Previamente Tratado

Resumo do artigo:

Cerca de 15 a 20% dos cânceres avançados de estômago e da junção esofagogástrica apresentam superexpressão ou amplificação do gene HER2. Para estes casos, sabemos que quimioterapia associado à terapia anti-HER2 com trastuzumabe é a opção de primeira linha recomendada, com base no estudo de fase III ToGA. Mais recentemente, trastuzumabe deruxtecano (DS-8201), uma droga conjugada que consiste em um anticorpo humanizado, monoclonal e anti-HER2, ligado a um inibidor da topoisomerase I, por meio de um ligante tetrapeptídico de fácil clivagem, foi aprovado nos Estados Unidos e no Japão para o tratamento de pacientes com câncer de mama metastático positivo para HER2. O ligante tetrapeptídico é estável no plasma, mas após a internalização nas células é clivado por enzimas lisossômicas, como as catepsinas, normalmente superexpressas nas células tumorais. Com uma relação droga/anticorpo elevada (8:1), somada a uma grande capacidade de difusão pelas membranas celulares e penetração do deruxtecan em células tumorais vizinhas, o trastuzumabe deruxtecan não requer, necessariamente, elevados níveis de expressão da proteína HER2. Esta característica pode ser vantajosa no tratamento do câncer gástrico, onde a expressão de HER2 tende a ser heterogênea. Um estudo recente de fase 1 (DS8201-A-J101) avaliou o tratamento com trastuzumabe deruxtecano em 44 pacientes com câncer de estômago ou da junção esofagogástrica HER2 positivo que haviam sido tratados anteriormente com trastuzumabe. A resposta objetiva de acordo com a avaliação do investigador foi de 43,2%, sendo a duração mediana de resposta de 7,0 meses e a sobrevida mediana livre de progressão de 5,6 meses. Entre os pacientes que receberam irinotecano em linhas anteriores, 41,7% tiveram resposta objetiva, o que sugere mínima resistência cruzada a outros inibidores de topoisomerase I.
DESTINY-Gastric01 é um ensaio de fase II randomizado, aberto e multicêntrico, onde pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção esofagogástrica positivo para HER2, confirmado centralmente, que progrediram enquanto estavam recebendo pelo menos duas terapias anteriores, incluindo trastuzumabe, foram aleatoriamente arrolados em uma proporção 2:1 para receber trastuzumabe deruxtecano (6,4 mg/kg a cada 3 semanas) ou a quimioterapia de opção do médico. O desfecho primário foi resposta objetiva, de acordo com a revisão central independente. Os desfechos secundários incluíram sobrevida global, duração da resposta, sobrevida livre de progressão, resposta confirmada (resposta persistente ≥4 semanas) e segurança. Dos 187 pacientes tratados, 125 receberam trastuzumabe deruxtecano e 62 quimioterapia como agente único (55 receberam irinotecano e 7 paclitaxel). Resposta objetiva foi reportada em 51% dos pacientes no grupo trastuzumabe deruxtecano, em comparação com 14% daqueles no grupo onde o tratamento foi a escolha do médico (P < 0,001). A sobrevida global também foi maior entre os pacientes que receberam trastuzumabe deruxtecano (mediana 12,5 vs. 8,4 meses; HR 0,59; CI 95% 0,39-0,88; P = 0,01). Os eventos adversos grau 3 ou superior mais comuns em pacientes que receberam trastuzumabe deruxtecano foram neutropenia (51% vs. 24%), anemia (38% vs. 23%) e leucopenia (21% e 11%). Doze pacientes apresentaram pneumonite intersticial relacionada ao trastuzumabe com deruxtecano (graus 3 ou 4 em 3 pacientes). Ocorreu uma morte relacionada ao trastuzumabe deruxtecano (pneumonia) e nenhuma morte relacionada ao tratamento de escolha do médico.

Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. Shitara K, et al. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430. doi: 10.1056/NEJMoa2004413.
Trastuzumabe Deruxtecano no Câncer Gástrico HER-2 positivo Previamente Tratado

Comentário do avaliador científico:
- A terapia anti-HER2 convencional com trastuzumabe no câncer gástrico avançado costuma não apresentar a mesma magnitude de ganho quando comparada à sua ação no câncer de mama metastático, sendo um dos motivos o padrão heterogêneo recorrente de superexpressão ou amplificação do gene HER2 no câncer de estômago ou da junção esofagogástrica.

- Novas terapias anti-HER2 como o trastuzumabe deruxtecano procuram tirar proveito da proteína de membrana HER2 como um guia para a localização do tumor, onde uma carga efetiva de droga citotóxica, neste caso um inibidor da topoisomerase I, possa ser liberada e impactar nas células tumorais vizinhas, incluindo aquelas que não apresentam superexpressão do HER2.
- DESTINY-Gastric01 foi o primeiro estudo a demonstrar ganho em taxa de resposta e sobrevida global em pacientes com câncer de estômago ou da junção esofagogástrica previamente tratados, quando comparado a terapias padrão como irinotecano ou paclitaxel.
- Dentre as limitações deste estudo, podemos fazer menção à sua limitada diversidade étnica (totalidade de asiáticos) e tamanho relativamente pequeno da amostra. No entanto, em estudos com outros agentes anti-HER2, nenhuma diferença significativa na resposta ao tratamento foi observada entre pacientes asiáticos quando comparada à resposta em pacientes de outras etnias.
- Mielossupressão e doença pulmonar intersticial, incluindo pneumonite grave, são os eventos adversos que devem manter o oncologista atento quando estiver prescrevendo trastuzumabe deruxtecan em uma população de pacientes com câncer gástrico que, habitualmente, apresentam queda do performance status após a progressão na primeira linha.

Avaliador científico:
Dr. Alessandro Leal
Oncologista clínico pelo HCFMUSP/Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). PhD em genômica de câncer pela Johns Hopkins University (Baltimore, EUA). Diretor médico responsável pela área de Medicina de Precisão do Hospital Israelita Albert Einstein.