SBOC REVIEW

Resumo do artigo:
O estudo COMBI-AD avaliou o benefício do tratamento adjuvante com a combinação de Dabrafenibe e Trametinibe (D + T) versus placebo em 870 pacientes com diagnóstico de melanoma cutâneo BRAF V600 mutado com estádio IIIA (metástase > 1 mm), IIIB e IIIC - 7ª edição do AJCC, após linfadenectomia terapêutica. Em sua última atualização, foi observado ganho de sobrevida livre de recorrência (SLR) estatisticamente significativo, com 54% dos pacientes sem evidência de recorrência no grupo tratamento versus 38% no grupo placebo em quatro anos (HR = 0.47, 95% CI 0.39-0.58, p<0.01), e tendência a ganho de sobrevida global (HR = 0.57, 95% CI 0.42-0.79, p=0.0006 – não atingiu parâmetro pré-especificado de p=0.000019). Com base nestes resultados, sua utilização neste cenário foi aprovada pelo FDA e pela ANVISA.

Baseado no banco de tumores dos pacientes do estudo COMBI-AD, a presente publicação apresenta as características genômicas intrínsecas do tumor, disponíveis em 368 pacientes e características do microambiente tumoral, disponíveis em 507 pacientes. Foi evidenciado que a presença de alterações genômicas na via da MAP-Kinase antes de iniciar o tratamento, como amplificação do BRAF ou mutações de MAP2K1 e MEK1, não alteram o benefício ou os achados dos pacientes nos grupos de tratamento ou placebo. Níveis de perfil de expressão gênica de interferon-gamma maior que o mediano está associado ao aumento da sobrevida livre de recorrência em ambos os grupos, com HR = 0.54 e p=0.0002 no grupo placebo e HR = 0.41 e p<0.0001 no grupo D + T. Além disso, alta carga de mutação tumoral (TMB) foi fator prognóstico independente de SLR no grupo placebo (HR = 0.56, p=0.0056), porém não foi associado a maior SLR no grupo D + T (HR = 0.83, p=0.44). Pacientes com baixa TMB que receberam D + T experimentaram aumento substancial de SLR em relação aos pacientes que receberam placebo (HR = 0.49, p<0.001). Não obstante, os pacientes que apresentam alta TMB parecem apresentar benefício menos pronunciado da terapia alvo em relação ao placebo (HR = 0.75, p=0.27), especialmente se o perfil de expressão gênica de interferon-gama for abaixo do número mediano (HR = 0.88, p=0.74).

Deste modo, o perfil da carga de mutação tumoral isolado ou em associação com perfil de expressão genica de interferon-gamma podem oferecer substrato para a seleção de pacientes que apresentam maior benefício com uso da terapia alvo, mas validações por de estudos prospectivos ainda são necessárias.

 

Adjuvant dabrafenib plus trametinib versus placebo in patients with resected, BRAFV600- mutante, stage III melanoma (COMBI-AD): exploratory biomarker analyses from a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 21: 358, 2020
Tratamento adjuvante com dabrafenib associado a trametinib versus placebo em pacientes com melanoma estádio III ressecado e BRAFV600-mutado (COMBI-AD): Analise exploratória de biomarcadores

 

Comentários do avaliadoro científico:
- Atualmente, no Brasil, para pacientes com diagnostico de melanoma estádio III e sem evidência de doença, dispomos de três opções de tratamento adjuvante, todas por um ano: Nivolumabe, Pembrolizumabe e Dabrafenibe com Trametinibe;
- Até o momento, não existem biomarcadores (além do status BRAF) que auxiliem os médicos na seleção do tratamento adjuvante. A escolha entre terapia alvo e imunoterapia depende de características do paciente, posológicas e perfil de eventos adversos;
- Estes dados exploratórios do estudo COMBI-AD demonstram que pacientes em tratamento com D + T e com baixa carga de mutação tumoral apresentam maior SLP, quando comparados aos pacientes do grupo placebo. Além disso, pacientes que apresentam alta carga de mutação tumoral, associado a níveis de perfil de expressão gênica de interferon-gamma menor que o mediano, possuem menor eficácia a longo prazo com a terapia alvo. Estes dados vão de encontro à análise realizada nos pacientes do estudo Checkmate 238 (que avaliou o papel do Nivolumabe adjuvante), que demonstrou melhores taxas de sobrevida livre de progressão nos pacientes que que apresentam alta carga de mutação tumoral e alta expressão concomitante de interferon-gamma.
- Estes dados são exploratórios e necessitam de validação posterior através de estudos prospectivos.

 

Avaliador científico: 
Rodrigo Antonio Vieira Guedes 
Oncologista clínico pelo Hospital Sírio-Libanês, em São Paulo; médico oncologista clínico titular da Oncologia D´Or - Salvador/Bahia; e Secretário Geral da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) – Sessão Bahia.

Editor: 
Dr. Daniel da Motta Girardi
Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês Brasília e do Hospital de Base do Distrito Federal. Advanced fellow no programa de tumores geniturinários do National Cancer Institute, Bethesda, Estados Unidos da América.