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SBOC REVIEW

Tremelimumabe mais Durvalumabe em carcinoma hepatocelular irressecável

Resumo do artigo:

HIMALAYA (NCT03298451) foi um estudo global de fase 3 apresentado na ASCO GI 2022 que avaliou a combinação de durvalumabe (D) e tremelimumabe (T) (dose única – STRIDE) ou de durvalumabe em monoterapia versus sorafenibe (S) como terapia de primeira linha em pacientes com carcinoma hepatocelular irressecável (iHCC).

O racional biológico para o esquema STRIDE (Single T Regular Interval D) com dose única de ataque de T(anti-CTLA4) associado ao tratamento com D (anti PD-L1) se baseou num estudo fase 2 - Estudo 22 (NCT02519348), que demonstrou que exposição única de T seria suficiente para incrementar atividade clínica e antitumoral, taxa de resposta e taxa de sobrevida global ao D, com toxicidade mínima.

O desenho inicial do estudo fase 3, aberto e multicêntrico, HIMALAYA, fora randomizado em 4 braços de avaliação: esquema STRIDE (dose única de 300 mg de T associado a 1500 mg de D seguido de 1500 mg de D a cada 4 semanas); S (dose padrão 800 mg/dia); D monoterapia (1500 mg a cada 4 semanas) , T 75 mg associado a D 1500 mg a cada 4 semanas por 4 doses (este último braço de recrutamento fora interrompido por futilidade após conclusão em análise pré-planejada da não superioridade estatística a D monoterapia).

No total, contabilizando os 3 braços monitorados, foram 1.171 pacientes com iHCC, divididos em 393 com esquema STRIDE, 389 para D monoterapia e 389 para S. Características demográficas e clínicas foram bem balanceadas, incluindo pacientes com hepatite viral B, hepatite viral C e outras origens não virais que não tinham terapia sistêmica prévia e eram inelegíveis para tratamento locorregional.

O objetivo primário do estudo era sobrevida global (SG) para a comparação STRIDE versus S (1a linha) e o objetivo secundário, a não inferioridade de monoterapia com D versus S com margem de não inferioridade de 1,08. Outros desfechos secundários incluíram sobrevida livre de progressão (SLP), taxa de resposta objetiva (TRO) de acordo com os critérios RECIST v.1.1, duração da resposta (DoR) e segurança.

Os resultados mostraram que a combinação de D e T (STRIDE) levou a uma melhora significativa na sobrevida global (SG) versus sorafenibe, atingindo o desfecho primário do estudo (HR, 0,78; IC 96%, 0,65-0,92; P = 0,0035). Além disso, D demonstrou SG não inferior versus sorafenibe (HR, 0,86; IC 96%, 0,73-1,03). A SG mediana foi de16,4 meses (IC 95%, 14,2-19,6) com D/T (esquema STRIDE), 16,6 meses (IC 95%, 14,1-19,1) com D e 13,8 meses (IC 95%, 12,3-16,1) com S. A taxa de SG em 36 meses foi de 30,7%, 24,7% e 20,2%, respectivamente. A TRO foi de 20,1% com esquema STRIDE, 17% com D e 5,1% com S. A SLP mediana foi de 3,8 meses (IC 95%, 3,7-5,3) com D/T (STRIDE), 3,7 meses (IC 95%, 3,2-3,8) com D e 4,1 meses (IC 95%, 3,8-5,5) com S. A DoR mediana foi de 22,3;16,8 e 18,4 meses, respectivamente.

Eventos adversos (EA) foram manejáveis e a taxa de descontinuação por eventos adversos relacionados ao tratamento (TRAE), foi de 8,2% (STRIDE), 4,1% (D mono) e 11% dos pacientes com S. EAs hepáticos de graus 3 e 4 foram identificados em 5,9%, 5,2% e 4,5% dos pacientes respectivamente.

Por fim, este estudo de fase 3, HIMALAYA, demonstrou que a terapia combinada STRIDE melhorou significativamente a SG em pacientes com iHCC em primeira linha versus S e que monoterapia com D foi não inferior a S para OS. Tanto o regime STRIDE como o D em monoterapia mostraram perfis de risco-benefício seguros e manejáveis.

Tabela: Desfechos na população por intenção de tratamento
Tabela: Desfechos na população por intenção de tratamento

 

 

Ghassan K. Abou-Alfa, M.D., M.B.A., George Lau, M.D., F.R.C.P. et al. Tremelimumab Plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. NEJM Evidence Published June 6,2022. https://doi.org/10.1056/EVIDoa210070.
Tremelimumabe mais Durvalumabe em carcinoma hepatocelular irressecável.

 

Comentário da avaliadora científica:

A despeito dos avanços terapêuticos, o carcinoma hepatocelular é uma importante causa de morte relacionada ao câncer em todo o mundo. Opções atuais de primeira linha para tratamento de iHCC, já incluem, além do sorafenibe uma combinação de atezolizumabe (anti PD-L1) mais bevacizumabe (anti-VEGF) para uso como terapia de linha de frente. As combinações de inibidores de CTLA4 e PD-L1 mostram atividades imunoestimuladoras complementares. O estudo HIMALAYA trouxe uma nova combinação terapêutica (STRIDE) que aumentou significativamente a sobrevida global de pacientes com iHCC (sem tratamento prévio) versus sorafenibe, com segurança gerenciável e perfis de risco-benefício favoráveis. O durvalumabe em monoterapia não se mostrou inferior ao sorafenibe neste cenário. Notadamente quando avaliado a não ocorrência de TRAE de hemorragia de varizes gastrointestinais ou esofágicas relacionadas ao tratamento, o esquema STRIDE pode ser uma escolha recomendável e promissora no subgrupo de pacientes com hipertensão portal grave e contraindicação potencial ao uso de antiangiogênico.

 

Avaliadora científica:

Dra. Kalysta de Oliveira Resende Borges
Residência em Hematologia-Hemoterapia pela FMRP-USP
Título de especialista em Oncologia clínica pela AMB e SBOC
Hematologista e Oncologista clínica (Responsável técnica) na Oncológica do Brasil – Unidade Tapajós
Mestra em Engenharia de processos pela UFPA