SBOC REVIEW

Citação: Strickler JH, Cercek A, Siena S, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer. Lancet Oncology. Published online May, 2023. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00150-X

Resumo do artigo:
Aproximadamente 3% a 5% dos pacientes portadores de câncer colorretal apresentam tumores HER2 positivo, sendo a incidência ainda maior naqueles tumores RAS selvagem, atingindo aproximadamente 10%.

Estudos pré-clínicos avaliaram a atividade de agentes anti-HER2 em células tumorais de câncer colorretal HER2 positivo, sugerindo que o agente isolado anti-HER2 é menos efetivo na inibição do crescimento tumoral do que a associação de dois agentes. Nesse sentido, trabalhos pré-clínicos avaliaram a atividade de Tucatinibe e Trastuzumabe isolados e em combinação em tumores HER2 positivo, incluindo câncer colorretal. Em concordância com dados prévios, a associação foi mais efetiva do que o agente anti-HER2 isolado.

Neste estudo de fase 2, foram avaliadas atividade e segurança da combinação de Tucatinibe e Trastuzumabe em pacientes com câncer colorretal HER2 positivo, RAS selvagem, em cenário de doença irressecável ou metastática, refratária ao tratamento padrão baseado em quimioterapia.

O estudo começou patrocinado por investigador nos EUA e inicialmente consistia em uma única coorte de pacientes que receberam Tucatinibe mais Trastuzumabe (coorte A). O estudo foi então expandido globalmente para incluir pacientes que foram designados aleatoriamente para receber Tucatinibe mais Trastuzumabe (coorte B) ou monoterapia com Tucatinibe (coorte C).

O desfecho primário do estudo era taxa de resposta objetiva, de acordo com comitê de revisão independente em pacientes que receberam Tucatinibe e Trastuzumabe (coortes A e B). Desfechos secundários foram duração de resposta, taxa de resposta objetiva em 12 semanas, sobrevida livre de progressão e sobrevida global. Com seguimento mediano de 16,3 meses, os 86 pacientes tratados com Tucatinibe e Trastuzumabe tiveram uma taxa de resposta objetiva foi de 38,1%; intervalo de confiança 95% 27,7 – 49,3, sendo que 3 pacientes (4%) apresentaram resposta completa e 29 (35%) resposta parcial. A duração mediana de resposta foi de 12,4 meses. A sobrevida livre de progressão pelo comitê de revisão independente foi 8,2 meses; intervalo de confiança 95% 4,2 – 10,3, e a sobrevida global 24,1 meses; intervalo de confiança 95% 20,3 – 36,7.

Em uma coorte menor que recebeu monoterapia com Tucatinibe (30 pacientes), a taxa de resposta em 12 semanas foi de 3,3% e a taxa de controle de doença de 80%. Os participantes que não responderam à monoterapia com Tucatinibe em 12 semanas ou tiveram progressão de doença tiveram a oportunidade de receber a combinação de Tucatinibe e Trastuzumabe.

Em análise exploratória, a taxa de resposta objetiva em pacientes que receberam terapia anti-EGFR prévia foi de 36,4% (IC 95% 22,4 – 52,2), e 40% (IC 95% 24,9 – 56,7) naqueles que não receberam.

Os eventos adversos ocorreram em 82 pacientes (95%), incluindo eventos grau 3 em 27 pacientes (31%) e grau 4 em 6 pacientes (7%). Os eventos adversos mais comuns foram: diarreia (63%), fadiga (44%), náusea (35%) e reação relacionada à infusão (21%), sendo hipertensão o evento adverso grau 3 mais comum (7%). Somente 5 (6%) dos pacientes descontinuaram tratamento por evento adverso. Nenhuma morte devido à toxicidade do tratamento foi relatada.

Por fim, este estudo de fase 2 demonstrou que a terapia com Tucatinibe e Trastuzumabe apresentou benefício clínico em pacientes com câncer colorretal HER2 positivo e RAS selvagem irressecável ou metastático refratário à quimioterapia.

Comentário do avaliador científico:
Trata-se do primeiro estudo prospectivo a avaliar regime baseado em terapia alvo sem quimioterapia em pacientes com câncer colorretal HER2 positivo irressecável ou metastático. Vale destacar que aproximadamente 80% dos pacientes já haviam recebido pelo menos 2 linhas de tratamento prévio.
Os eventos adversos de interesse para a combinação incluem diarreia, hepatotoxicidade e cardiotoxicidade. Diarreia grau 3 ocorreu em 3% dos pacientes, com necessidade de redução de dose de Tucatinibe em 6% dos pacientes.
Reconhecendo-se as diferenças entre estudos prévios, resultados de taxa de resposta, sobrevida livre de progressão e duração de resposta com Tucatinibe e Trastuzumabe compararam-se favoravelmente com as observadas em estudos anteriores, incluindo Trastuzumabe Deruxtecano, com taxas de resposta objetiva numericamente semelhantes a combinação de Tucatinibe e Trastuzumabe.
O estudo resultou na aprovação de Tucatinibe e Trastuzumabe pelo FDA para pacientes com câncer colorretal metastático HER2 positivo RAS selvagem metastástico e refratário à quimioterapia.
Como perspectivas, estudo randomizado de fase 3 (MOUNTAINEER-03) está em andamento e fará a comparação de Tucatinibe, Trastuzumabe e mFOLFOX6 versus tratamento padrão para câncer colorretal HER2 positivo metastático em cenário de primeira linha.

Avaliador científico:
Dra. Ana Paula Messias
Residência Médica em Oncologia Clínica pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP/ICESP)
Preceptora da Residência de Oncologia Clínica no Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP)
Oncologista Clínica na Rede D’Or, São Paulo/SP