SBOC REVIEW
Tumores Mamários – Especial ASCO
BEGONIA: Estudo de fase 1b/2 avaliando combinações de Durvalumabe (D) em câncer de mama triplo negativo metastático/localmente avançado (CMTN) – resultados iniciais do braço 1, D+paclitaxel (P) e braço 6, D+trastuzumabe deruxtecano (T-DXd)
Resumo do artigo:
O estudo BEGONIA foi desenhado para determinar a segurança, tolerabilidade e eficácia (fase 1b/2) de combinações envolvendo durvalumabe e outras terapias, com ou sem paclitaxel, em primeira linha de tratamento para pacientes com câncer de mama triplo negativo (CMTN) metastático. No braço 1, 23 pacientes receberam durvalumabe (1500 mg a cada 4 semanas) associado ao paclitaxel (90 mg/m2 nos dias 1, 8 e 15, a cada 4 semanas).
Após um seguimento mediano de 16,6 meses, a taxa de resposta objetiva (TRO) foi de 57%, sendo que 54% das respostas continuaram por pelo menos 12 meses. Respostas foram observadas independente da expressão de PD-L1 (mensurado pela plataforma SP263, cutoff de 5%). A sobrevida livre de progressão (SLP) mediana foi de 7,3 meses.
Eventos adversos (AE) de graus 3/4 ocorreram em 44% dos pacientes, sendo que 2 descontinuaram o tratamento por EAs e a dose de durvalumabe foi adiada em 30%. No braço 6, 11 pacientes com tumores com baixa expressão HER2 (IHC 1+ ou 2+/FISH-) receberam durvalumabe (1120 mg) e trastuzumabe deruxtecano (T-Dxd) (5,4 mg/kg) a cada 3 semanas. Após um seguimento mediano de 2,3 meses, a TRO foi de 100% (apenas 4 pacientes completaram duas avaliações de resposta). Eventos adversos (EAs) de graus 3/4 ocorreram em 36% dos pacientes e EAs sérios, em 9%. Pneumonite foi observada em 2 pacientes (graus 2 e 3). Atraso na dose de durvalumabe e redução na dose de T-Dxd ocorreram em 18% dos pacientes, cada.
BEGONIA: Phase 1b/2 study of durvalumab (D) combinations in locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (TNBC) – Initial results from arm 1, d+paclitaxel (P), and arm 6, d+trastuzumab deruxtecan (T-DXd). ABSTRACT 1023.
BEGONIA: Estudo de fase 1b/2 avaliando combinações de Durvalumabe (D) em câncer de mama triplo negativo metastático/localmente avançado (CMTN) – resultados iniciais do braço 1, D+paclitaxel (P) e braço 6, D+trastuzumabe deruxtecano (T-DXd).
Comentários Dra. Luiza Weis:
A combinação de durvalumabe e paclitaxel demonstrou perfil de segurança e tolerabilidade consistente com eventos adversos reconhecidos de cada agente. A resposta objetiva de 57% é semelhante ao observado em outras combinações em primeira linha de taxanos e imunoterapia em CMTN. A combinação de durvalumabe e trastuzumabe deruxtecano demonstrou segurança e eficácia promissoras em CMTN com baixa expressão do HER2 e o recrutamento desse braço do estudo está em andamento. As combinações de inibidores de checkpoint imunológicos com outros agentes em CMTN são promissoras e o impacto da expressão de PD-L1 como biomarcador merece ser avaliado nesse contexto.
Trastuzumabe mais terapia endócrina ou quimioterapia como primeira linha de tratamento para câncer de mama receptor hormonal positivo e HER2 positivo: ensaio clínico randomizado sysucc-002
Resumo do artigo:
O sysucc-002 foi um estudo de fase 3, aberto, randomizado, de não-inferioridade, conduzido em 9 hospitais chineses, com o objetivo de avaliar se trastuzumabe (T) mais endocrinoterapia (ET) apresenta eficácia semelhante a trastuzumabe mais quimioterapia (QT), porém com toxicidade inferior. O desfecho primário do estudo era sobrevida livre de progressão (SLP) e a razão de risco (RR) para não-inferioridade foi estabelecido em 1,35, assumindo-se uma SLP mediana de 9,5 meses no grupo QT e 7,04 meses no grupo ET.
Pacientes com tumores RH+ e HER2+ foram randomizadas na razão 1:1 entre T+QT ou T+ET. Das 392 pacientes incluídas, aproximadamente 60% apresentavam doença visceral e 42% foram tratadas com ET adjuvante, em ambos os braços. Na análise por intenção de tratamento, a SLP mediana foi de 14,8 meses no grupo QT versus 19,2 meses no grupo ET (RR 0,88, IC 95% 0,71-1,09; Pnão-inferioridade <0,0001).
Maior frequência de toxicidade foi observada no grupo QT, incluindo leucopenia, náuseas e vômitos.
Trastuzumab plus endocrine therapy or chemotherapy as first-line treatment for metastatic breast cancer with hormone receptor-positive and HER2-positive: The sysucc-002 randomized clinical trial. ABSTRACT 1003.
Trastuzumabe mais terapia endócrina ou quimioterapia como primeira linha de tratamento para câncer de mama receptor hormonal positivo e HER2 positivo: ensaio clínico randomizado sysucc-002.
Comentários Dra. Luiza Weis:
Uma análise exploratória demonstrou maior benefício de T+ET em pacientes com intervalo livre de doença superior a 24 meses. O tratamento de ET+T foi não-inferior para o desfecho primário e a sobrevida global foi semelhante. Importante ressaltar que o duplo bloqueio anti-HER2 não foi utilizado e o estudo foi conduzido em uma população mais selecionada, pois aproximadamente 70% das pacientes tinham menos de 2 sítios de metástases. Esse estudo pode embasar o uso de ET+T como primeira linha em locais com recursos limitados e em pacientes selecionadas.
Sobrevida global (SG) com palbociclibe (PAL) + fulvestranto (FUL) em mulheres com câncer de mama avançado (CMA) receptor hormonal positivo (RH+), HER2-: análise atualizada do PALOMA-3
Resultados atualizados de sobrevida global (SG) do estudo de fase 3 MONALEESA-3 de pacientes pós-menopausa com câncer de mama avançado (CAM) RH+/HER2- tratados com fulvestranto (FUL) ± ribociclibe (RIB)
Resumo do artigo:
O estudo PALOMA-3 foi um estudo de fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, que avaliou o uso de fulvestranto mais palbociclibe versus fulvestranto mais placebo em pacientes com câncer de mama metastático RH+ HER2- com progressão durante ou após hormonioterapia adjuvante ou metastática. As pacientes poderiam ser pré, peri ou pós-menopausa e o estudo permitia até um esquema de quimioterapia prévia.
Os primeiros dados de sobrevida global (SG) foram publicados após um seguimento mediano de 44 meses, com ganho de SG para o grupo PAL. Na ASCO 2021, foram apresentados os dados após um seguimento longo de 73 meses, sendo a SG mediana de 34 versus 28 meses para os grupos PAL versus placebo, respectivamente (razão de risco de 0,81 e p=0,02). Nas pacientes sem uso prévio de QT, a SG mediana foi de 39 meses no grupo experimental e 29 meses no grupo placebo.
O estudo MONALEESA-3 avaliou o uso de RIB e fulvestranto em pacientes RH+HER2-, somente em pacientes pós-menopausadas. Até uma linha de endocrinoterapia para doença metastática era permitida, porém QT de primeira linha não era permitida nos critérios de inclusão.
Na primeira publicação do estudo, a SG mediana não foi atingida no braço do RIB versus 40 meses no braço placebo. Na ASCO 2021, os autores reportaram uma análise exploratória de SG atualizada, após um seguimento de 56 meses. A SG mediana foi de 53 meses no grupo RIB versus 41 meses no grupo placebo. Nas pacientes em primeira linha, a SG mediana não foi atingida no grupo RIB versus 51 meses no grupo placebo. E em segunda linha, a SG mediana foi de 39 versus 33 meses nos grupos RIB e placebo, respectivamente.
Overall survival (OS) with palbociclib (PAL) + fulvestrant (FUL) in women with hormone receptor–positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2–negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3. ABSTRACT 1000.
Sobrevida global (SG) com palbociclibe (PAL) + fulvestranto (FUL) em mulheres com câncer de mama avançado (CMA) receptor hormonal positivo (RH+), HER2-: análise atualizada do PALOMA-3.
Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant (FUL) ± ribociclib (RIB). ABSTRACT 1001.
Resultados atualizados de sobrevida global (SG) do estudo de fase 3 MONALEESA-3 de pacientes pós-menopausa com câncer de mama avançado (CAM) RH+/HER2- tratados com fulvestranto (FUL) ± ribociclibe (RIB).
Comentários Dra. Luiza Weis:
Em um seguimento longo, os estudos PALOMA-3 e MONALEESA-3 confirmaram o benefício dos inibidores de CDK4/6 associados a fulvestranto em primeira ou segunda linha. O benefício foi observado em todos os subgrupos, independente de mutações como ESR1 e PI3KCA.
Avaliadora científica:
Dra. Luiza Weis
Residência em oncologia clínica pelo Hospital de Clínicas de Porto Alegre
Oncologista do Instituto de Câncer de Brasília e do Hospital de Base do Distrito Federal
Um estudo fase III, multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, de olaparibe adjuvante após quimioterapia (neo)adjuvante em pacientes com câncer de mama inicial com mutação germinativa BRCA 1/2 e de alto risco
Resumo do artigo:
Esta é a primeira análise interina desse estudo, que se mostrou positivo após o curto período de seguimento de 2 anos e meio. Foram randomizadas 1836 pacientes com doença inicial (EC II-III), HER 2-, RH+ ou RH-, todas com mutação germinativa dos genes BRCA 1 (72%) ou BRCA2 (27%). A estratificação foi feita de acordo com o status de RH (luminal ou triplo negativo), se realização de quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante e se uso ou não de platina. Não foi permitido o uso de capecitabina adjuvante. O uso de terapia endócrina e bifosfonados foram permitidos para os tumores luminais.
O desfecho primário foi sobrevida livre de doença invasiva (IDFS) na população por intenção de tratamento. Os desfechos secundários foram sobrevida livre de doença à distância (DDFS), sobrevida global (SG) e segurança, que incluiu os efeitos adversos de interesse especial (síndrome mielodisplásica, leucemia mieloide aguda, nova malignidade primária e pneumonite). As pacientes tinham que ter alto risco para recorrência. As pacientes com doença luminal que foram submetidas a cirurgia tinham que ter pelo menos 4 linfonodos comprometidos pela doença e aquelas com doença luminal que foram submetidas a neoadjuvância, tinham que ter alto volume de doença residual (escore baseado em estágio patológico-clínico + status de receptor de estrogênio e grau histológico maior ou igual a 3). As pacientes com doença triplo negativa submetidas a cirurgia, tinham que ter tumores maiores que 2 cm ou qualquer número de linfonodos axilares comprometidos. As pacientes com doença triplo negativa submetidas a neoadjuvância tinham que ter algum grau de doença residual. Após o tratamento quimioterápico perioperatório e após a radioterapia (se indicado), as pacientes foram randomizadas a tratamento de um ano com o inibidor de PARP olaparibe 300 mg via oral/dia (N=921) ou placebo (N=915). As características clínicas eram balanceadas entre os dois grupos, onde cerca de 82% dos tumores eram triplo negativos e 18% luminais, 50% das pacientes fizeram tratamento adjuvante e 50%, neoadjuvância. Um quarto das pacientes receberam platina, sendo a maioria no cenário da neoadjuvância. Em 3 anos o olaparibe mostrou beneficio em relação ao placebo na IDFS (85,9% x 77,1%, RR 0,58) e DDFS (87,5% x 80,4%, RR 0,57). Houve diferença numérica na SG em favor do olaparibe, porém esse resultado ainda não é estatisticamente significativo. A toxicidade ao olaparibe foi semelhante ao que ocorre no cenário metastático, principalmente anemia, náuseas, vômitos e fadiga. Há também o risco a longo prazo de leucemia mieloide aguda e síndrome mielodisplásica, que não foram vistos nesse seguimento curto, porém é uma preocupação no seguimento dessas pacientes.
A Phase III, Multicenter, Randomized placebo-controlled Trial of Adjuvant Olaparib after (neo)adjuvant Chemotherapy in Patients with Germline BRCA 1/2 Mutations and High-risk HER2 – negative Early Breast Cancer. ABSTRACT LBA1.
Um estudo fase III, multicêntrico, randomizado, placebo-controlado, de olaparibe adjuvante após quimioterapia (neo)adjuvante em pacientes com câncer de mama inicial com mutação germinativa BRCA 1/2 e de alto risco.
Comentários Dra. Amanda Faulhaber:
Provavelmente este estudo vai alterar a nossa prática diária e as pacientes de alto risco de recorrência serão incluídas nos critérios para os testes de mutação BRCA 1/2, que se tornará uma informação importante para a decisão de tratamento clínico, além do planejamento do tratamento cirúrgico que já existe.
Pertuzumabe + trastuzumabe neoadjuvante descalonado com ou sem paclitaxel semanal em câncer de mama inicial RH-/HER2+: resultados de biomarcadores e sobrevida do ADAPT-HR-/HER2+
Resumo do artigo:
Esse é um estudo fase 2 que incluiu 134 pacientes com câncer de mama receptor hormonal negativo (receptores de estrógeno e progesterona < 1%) e HER2-positivo (FISH 2+ ou immunohistoquímica 3+), qualificadas para tratamento neoadjuvante. Foram randomizadas na proporção 5:2 para os braços A trastuzumabe + pertuzumabe (TP, N=92) e B trastuzumabe + pertuzumabe + paclitaxel (THP, N=42) por 12 semanas. Após 3 semanas, eram submetidas a cirurgia. As pacientes que não obtiveram resposta patológica completa (pCR) receberam obrigatoriamente quimioterapia adjuvante à critério do investigador e aquelas que obtiveram pCR, poderiam ou não receber a quimioterapia adjuvante. Os desfechos primários foram pCR, sobrevida livre de doença invasiva (IDFS), sobrevida livre de doença à distância (DDFS), sobrevida global (SG) e segurança. Dados publicados previamente mostraram uma taxa de pCR de 34,4% no braço A (dos quais 29% não fizeram QT adjuvante) x 90,5% no braço B (dos quais 79% não fizeram QT adjuvante). Aqui foram apresentados os primeiros dados de sobrevida após um seguimento mediano de 59,9 meses (0,2 - 75,3 meses). IDFS em 5 anos foi de 87% (A) x 98% (B) com RR 0,32 e p=0,144; DDFS em 5 anos foi de 92% (A) x 98% (B) com RR 0,34 e p=0,313; SG 94% (A) x 98% (B) com RR 0,41 e p=0,422. O IDFS foi de 82 no grupo não-pCR % x 98,5% no grupo pCR com RR 0,14 (IC 95% 0,03 - 0,64) e p=0,11. Esse estudo mostrou uma redução de 86% no risco de recidiva de doença no grupo que atingiu pCR. Não houve pCR nos grupos não-responsivos (basal-like e HER2 1+,2+/FISH+).
De-escalated neoadjuvant pertuzumab+trastuzumab with or without paclitaxel weekly in HR-/HER2+ early breast cancer: ADAPT-HR-/HER2+ biomarker and survival results. ABSTRACT 503.
Pertuzumabe + trastuzumabe neoadjuvante descalonado com ou sem paclitaxel semanal em câncer de mama inicial RH-/HER2+: resultados de biomarcadores e sobrevida do ADAPT-HR-/HER2+.
Comentários Dra. Amanda Faulhaber:
Esse foi o primeiro estudo prospectivo que mostrou excelente taxa de pCR e excelente percentual de sobrevida em pacientes tratados com terapia neoadjuvante descalonada com o esquema de 12 semanas com paclitaxel semanal, com duplo bloqueio HER2 (trastuzumabe + pertuzumabe), independente do uso de quimioterapia adicional. É necessária investigação futura com regimes livres de quimioterapia em pacientes selecionados (HER 2 + 3+, não-basal-like, respondedores precoces e com assinaturas imunes).
Durvalumabe melhora o resultado de longo prazo no câncer de mama triplo negativo (CMTN): resultados do estudo randomizado GeparNUEVO de fase II que investiga o durvalumabe neoadjuvante em adição à quimioterapia neoadjuvante baseada em antracíclicos/taxanos em TNBC inicial
Resumo do artigo:
Este é um estudo fase II que incluiu 174 pacientes com diagnóstico de câncer de mama triplo negativo, cT1b - cT4a-d, estratificadas de acordo com linfócitos infiltrantes no estroma tumoral (TILs), sendo baixo se menor ou igual a 10%, intermediário de 11 - 59% ou alto se maior ou igual a 60%. Randomizadas para durvalumabe ou placebo por 2 semanas (fase de janela) seguida de durvalumabe ou placebo em associação com quimioterapia neoadjuvante com Nab-paclitaxel semanal por 12 semanas e 4 ciclos de epirrubicina e ciclofosfamida em dose densa. O desfecho primário foi resposta patológica completa (pCR) (ypT0ypN0) e os desfechos secundários foram sobrevida livre de doença invasiva (IDFS), sobrevida livre de doença à distância (DDFS) e sobrevida global (SG). A taxa de pCR na população por intenção de tratamento foi de 53,4% no grupo que usou durvalumabe x 44,2 % no grupo placebo (p=0,287). O efeito do durvalumabe foi visto na fase de janela, com pCR de 61% x 41,4% (RR 2,22, IC 95% 1,06-4,64, p = 0,035). Após follow-up de 42,2 meses ocorreram 34 eventos IDFS (12 no braço que usou durvalumabe e 22 no braço que usou placebo). Em 3 anos houve benefício no uso do durvalumabe na IDFS (84,9% x 76,9%, RR 0,54), na DDFS (91,4% x 79,5%, RR 0,37) e na SG (95,1% x 83,1%, RR 0,26). Pacientes com estádio clínico maior ou igual a IIA e com idade inferior a 40 anos tiveram maior benefício com o uso do durvalumabe. TILs e PD-L1 não foram preditores de resposta ao durvalumabe.
Durvalumab Improves Long Term outcome in TNBC: Results from The Phase II Randomized GeparNUEVO Study Investigating Neoadjuvant Durvalumab in Addition to an Anthracycline/Taxane Based Neoadjuvant Chemotherapy in Early TNBC. ABSTRACT 506.
Durvalumabe melhora o resultado de longo prazo no câncer de mama triplo negativo (CMTN): resultados do estudo randomizado GeparNUEVO de fase II que investiga o durvalumabe neoadjuvante em adição à quimioterapia neoadjuvante baseada em antracíclicos/taxanos em TNBC inicial.
Comentários Dra. Amanda Faulhaber:
Durvalumabe adicionado à quimioterapia neoadjuvante melhorou o prognóstico a longo prazo, apesar do aumento pequeno na taxa de pCR e apesar da não continuidade do durvalumabe após a cirurgia. Pacientes que tiveram pCR e usaram durvalumabe tiveram melhor sobrevida que os pacientes que tiveram pCR e usaram placebo. Provavelmente os inibidores de checkpoint serão aprovados no tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama triplo negativo com estádios clínicos II ou III. É necessário avaliar se é necessária a terapia adjuvante com os inibidores de checkpoint.
Avaliadora científica:
Dra. Amanda Faulhaber
Residência em oncologia clínica pelo Hospital Santa Marcelina
Oncologista clínica do Hospital São Luiz – Unidade Brasil e Central Clinic
Preceptora da residência médica de oncologia clínica da Faculdade de Medicina do ABC
