SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Mutações BRAF V600E ocorrem em 8-12% dos cânceres colorretais metastáticos (CCRm) e caracterizam um subgrupo de pacientes com pior prognóstico e resistência aos regimes de quimioterapia (QT) padrão.

Encorafenibe é um anti-BRAF altamente seletivo, com atividade antiproliferativa e apoptótica nas células tumorais que expressam BRAF V600E. A inibição do BRAF V600E causa reativação rápida (feedback) da via através do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Ensaios clínicos prévios visando a inibição simultânea do BRAF e EGFR mostraram o valor dessa combinação no direcionamento da sinalização via MAKP.

BREAKWATER é um estudo fase 3 que avaliou o uso da combinação de encorafenibe + cetuximabe (EC) com ou sem quimioterapia (mFOLFOX6) versus SOC, quimioterapia de escolha do investigador (mFOLFOX6, FOLFOXIRI ou CAPOX, com ou sem bevacizumabe) no tratamento de primeira linha para CCRm com mutação BRAF V600E.

O desenho do estudo incluía dois objetivos primários: taxa de resposta objetiva (ORR) e sobrevida livre de progressão (SLP). A análise da SLP ainda está em andamento, pois o número necessário de eventos ainda não foi atingido. Os pacientes foram estratificados por performance status e região geográfica, e as características demográficas basais e da doença foram similares entre os grupos. Os dados reportados aqui são para EC+mFOLFOX6 versus SOC. Dados do braço EC serão reportados posteriormente.

Foram incluídos 479 pacientes, 236 no grupo EC+mFOLFOX6 e 243 no grupo SOC. A idade mediana foi de 61 anos e 61% apresentavam tumores no lado direito do cólon. O estudo demonstrou uma melhora significativa na ORR para EC+mFOLFOX6 (60,9%) versus SOC (40,0%), com um odds ratio de 2,443 (IC 95%, 1,403 – 4,253; p = 0,0008). A mediana da duração da resposta foi maior no EC+mFOLFOX6 (13,9 meses vs. 11,1 meses), bem como a proporção de pacientes com uma duração de resposta ≥ 6 e 12 meses: EC+mFOLFOX6 (68,7% e 22,4%) comparado a SOC (34,1% e 11,4%), respectivamente.

A análise interina de sobrevida global (SG) indicou um potencial benefício para EC+mFOLFOX6, com HR de 0,47 (IC 95%, 0,318–0,691). A taxa de SG em 12 meses foi de 79,5% no EC+mFOLFOX6 versus 66,1% no SOC. No entanto, o número de eventos foi insuficiente para atingir significância estatística.

Eventos adversos graves ocorreram em 37,7% dos pacientes no EC+mFOLFOX6 e 34,6% no SOC. As reações adversas mais comuns foram náusea (51,1% vs. 48,2%), anemia (36,4% vs. 22,8%) e diarreia (34,2% vs. 46,9%), EC+mFOLFOX6 vs. SOC, respectivamente. Eventos adversos de grau ≥ 3 foram mais frequentes no EC+mFOLFOX6 (74,0% vs. 61,0%), mas a descontinuação do tratamento foi semelhante entre os grupos (20,8% vs. 14,9%).

O estudo segue em andamento para avaliar SLP e consolidar os achados de SG.

Comentário do avaliador científico

O estudo BREAKWATER demonstrou que a combinação de terapia-alvo com quimioterapia (EC+mFOLFOX6) melhora significativamente e estatisticamente a taxa de resposta (20 pontos percentuais) e duração da resposta ao tratamento, comparado ao tratamento padrão de QT, e tem o potencial de prolongar a sobrevida de pacientes CCRm BRAF V600E-mutado, com um perfil de segurança manejável. A combinação traz uma nova perspectiva na primeira linha dessa população e com a continuação do estudo e a liberação dos dados finais de PFS, essa estratégia poderá redefinir o manejo dessa doença agressiva, preenchendo uma lacuna terapêutica.

Além disso, os dados reforçam a necessidade de testes genéticos na abordagem inicial do CCRm, pois a identificação da mutação BRAF V600E pode direcionar os pacientes para um tratamento mais eficaz.

Estudos futuros podem avaliar EC com imunoterapia para pacientes MSI-H ou outras combinações visando reduzir a toxicidade.

Por fim, biomarcadores preditivos e mecanismos de resistência ao EC podem ajudar a selecionar melhor os pacientes que mais se beneficiam dessa abordagem.

Citação: Kopetz S, Yoshino T, Van Cutsem E, et al. Encorafenib, cetuximab and chemotherapy in BRAF-mutant colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2025 Jan 25. doi: 10.1038/s41591-024-03443-3

Avaliador científico:

Dr. Gustavo Sanches Faria Pinto

Oncologista clínico pelo Hospital de Amor – Barretos/SP

Coordenador do departamento de neoplasias gastrointestinais do Hospital de Amor

MBA em gestão da saúde pela Fundação Getúlio Vargas

Membro Regional Sudeste SBOC 2025

Instagram: @drgustavo.oncologista

Cidade de atuação: Barretos/SP