SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Neste estudo de fase III avalia-se a associação de talazoparibe, um potente inibidor da PARP, com enzalutamida no tratamento de primeira linha de pacientes com câncer de próstata metastático resistente a castração (CPRCm). Parte-se da premissa de um efeito sinérgico da co-inibição do receptor de androgênio e da PARP, com potencial extensão de benefício do uso associado de tais medicamentos, independente de alterações em genes envolvidos com reparo por recombinação homóloga (HRR).

Com um desenho multicêntrico, randomizado, duplo cego e controlado por placebo, o estudo incluiu pacientes com CPRCm, estratificados conforme exposição prévia a novo agente hormonal ou docetaxel (no cenário metastático sensível a castração – CPSCm) e status HRR (deficiente, não deficiente ou desconhecido). Para análise dos dados definiu-se duas coortes, a partir da avaliação prospectiva de alterações em 12 genes de reparo, direta ou indiretamente envolvidos com HRR: coorte 1, não selecionada por alterações de HRR, com recrutamento inicial; e coorte 2, composta apenas por pacientes com deficiência de HRR.

O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão radiológica (SLPr), de acordo com comitê central independente. Dos múltiplos desfechos secundários elencados, ressalta-se a análise de sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO), tempo para progressão de PSA e tempo para início de quimioterapia citotóxica.

A população por intenção de tratamento (ITT) foi composta por 805 pacientes, sendo 402 alocados para o braço de talazoparibe 0,5 mg/dia e enzalutamida 160 mg/dia (TALA+ENZA) e 403 para enzalutamida 160 mg/dia e placebo (ENZA + PBO). A amostra apresentava características bem balanceadas entre os grupos e era composta, majoritariamente, por pacientes com escore de Gleason >=8, acometimento secundário ósseo e previamente não expostos a novos agentes hormonais. Cerca de 21% dos pacientes apresentavam deficiência de HRR e 79% não tinham alterações em HRR ou o status era desconhecido. Pacientes com alterações em BRCA contabilizaram, nos braços TALA+ENZA e ENZA+PBO, 7% e 8%, respectivamente.

O tratamento combinado de TALA+ENZA resultou em redução de 37% do risco de progressão radiológica (HR 0,63; IC 95% 0,51-0,78; p<0,0001) na população ITT, com mediana de SLPr não atingida para o braço em investigação versus 21,9 meses para o grupo ENZA+PBO, favorecendo a combinação com talazoparibe. Em análise de subgrupo, pacientes com deficiência de HRR apresentaram 54% de redução do risco de progressão radiológica (HR 0,46 IC 95% 0,30-0,70; p=0,0003), sendo a magnitude do benefício ainda maior para aqueles com alterações nos genes BRCA (HR 0,23; IC 95% 0,10-0,53; p=0,0002). Pacientes sem alterações de HRR ou com status desconhecido obtiveram, para o mesmo desfecho primário, redução do risco de 30% (HR 0,70; IC 95% 0,54-0,89; p=0,0039). Em avaliação exclusiva daqueles pacientes sem alterações em HRR, confirmados por testagem prospectiva, a redução do risco de progressão radiológica foi de 34% (HR 0,66; IC 95% 0,49-0,91; p=0,0092).

Os desfechos secundários também sinalizaram benefício para a associação, sendo, por exemplo, a TRO para a combinação TALA+ENZA de 62% versus 44% para ENZA+PBO. Os dados de SG ainda são imaturos.

No que tange a eventos adversos (EA), os mais comuns, no grupo exposto ao talazoparibe, foram anemia, neutropenia e fadiga. Vale o destaque que 46% dos pacientes deste braço desenvolveram anemia graus 3 ou 4, sendo este o EA mais implicado em redução de dose ou descontinuação do medicamento.

Comentário da avaliadora científica:

O cenário do CPRCm tem sido bastante discutido, considerando os últimos trabalhos com uso de inibidores da PARP, em monoterapia sequencial ou em associação com novos agentes hormonais. Os resultados prévios dos estudos PROPEL e MAGNITUDE (que avaliaram o uso em primeira linha no CPRCm de abiraterona mais olaparibe ou niraparibe, respectivamente) despertaram ainda debates sobre o papel dos biomarcadores, como ferramentas preditivas e de seleção de pacientes, potência dos diferentes inibidores da PARP e sinergia das combinações.

Os dados apresentados do TALAPRO-2 reiteram, portanto, o benefício em SLPr da associação de TALA+ENZA em primeira linha no CPRCm, independente do status HRR. Porém, com maior magnitude de benefício nos pacientes HRR deficientes, particularmente com alterações em BRCA.

O estudo é robusto no planejamento das duas coortes, na escolha do braço controle ativo e na testagem prospectiva das alterações de HRR. Entretanto, temos ainda questões relevantes em aberto, como a dúvida sobre a real aplicabilidade desses resultados, considerando as mudanças de tratamento já consolidadas no cenário de CPSCm, com exposição prévia a novos agentes hormonais (potencialmente subestimada nos 6% da amostra do TALAPRO-2); o impacto do uso sequencial de inibidores da PARP (apenas 17% no grupo ENZA+PBO); o melhor entendimento de genótipo e fenótipo em HRR; e a necessidade de maior seguimento com dados maduros de SG – informações ainda mais relevantes na perspectiva de um uso não selecionado desta combinação.

Citação: Agarwal, N, Azad, AA, Carles, J et al. Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. Published online June 4, 2023. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01055-3

 

Avaliadora científica:

Dra Tabatha Nakakogue Dallagnol

Residência médica em Oncologia Clínica pelo Hospital Erasto Gaertner

Oncologista Clínica no Hospital Erasto Gaertner e Instituto de Oncologia do Paraná (IOP)

Mestrado em Medicina Interna pela Universidade Federal do Paraná e Pesquisadora clínica do Centro de Projeto de Ensino e Pesquisa (CEPEP) do Hospital Erasto Gaertner