SBOC REVIEW

Resumo do artigo

Atualmente, o padrão ouro para avaliação de resposta ao tratamento em tumores sólidos é através do uso de imagens radiológicas. O critério de avaliação mais conhecido na prática clínica, RECIST, utiliza mudanças dinâmicas do diâmetro tumoral de lesões alvo para determinar a eficácia do tratamento e demonstrar a evolução longitudinal da carga tumoral. Este critério foi validado como avaliação de resposta para pacientes em tratamento com quimioterapia e terapia-alvo. Uma versão adaptada (iRECIST) foi introduzida para avaliação de resposta em pacientes tratados com imunoterapia.

Tais critérios (RECIST/iRECIST) dependem de tecnologias de imagem, as quais só detectam alterações macroscópicas da doença e, consequentemente, falham em capturar estágios iniciais de progressão ou resposta. A seleção de uma lesão alvo, a escolha da técnica radiológica e a experiência do radiologista são limitações que podem criar incerteza na avaliação radiológica. Assim, há uma necessidade pelo desenvolvimento de tecnologias minimamente invasivas complementares aos critérios clássicos de avaliação de resposta e predizer estágios mais iniciais da resposta terapêutica.

Uma ferramenta promissora, identificada em estudos retrospectivos, é a avaliação seriada do DNA tumoral circulante (ctDNA), uma técnica minimamente invasiva, podendo ser coletada através de virtualmente qualquer fluido biológico. Estudos mostram que uma redução do ctDNA precocemente é preditiva de subsequente resposta radiológica em pacientes com tumores avançados, independentemente da modalidade de terapia.

Apesar do crescente conhecimento sobre o conceito, a análise das alterações dinâmicas do ctDNA e sua correlação com a resposta ao tratamento têm sido até o momento heterogêneas. Não há consenso sobre o que deve ser considerado resposta ou progressão baseadas em alterações do ctDNA. Neste artigo de revisão, os autores propõem a incorporação da biópsia líquida como método complementar ao RECIST, o que denominam LB-RECIST.

Qual cenário clínico? A vasta maioria das evidências que apoiam o uso de alterações do ctDNA como um marcador substituto de resposta terapêutica ou progressão da doença provém de estudos em doença avançada. No entanto, com o crescente corpo de evidências sugerindo que as alterações do ctDNA também podem ser usadas em estágios iniciais da doença, torna-se atrativo considerar o uso dos critérios de resposta para esses cenários também.

Tempo de avaliação da resposta? Estudos revelaram que o ctDNA tem vida curta, com meia-vida variando entre 8 e 147 minutos. A depuração do ctDNA 1 hora após a ressecção cirúrgica foi observada em estudo avaliando pacientes com melanoma em estágio inicial e a detecção de ctDNA após cirurgia foi associada a desfechos clínicos desfavoráveis. Considerações devem ser feitas a respeito do perfil farmacológico, enquanto a quimioterapia ou terapia-alvo podem se beneficiar de uma avaliação precoce a imunoterapia pode necessitar de uma avaliação em intervalo posterior para avaliar a redução do volume tumoral. Além disso, uma avaliação precoce dos níveis de ctDNA nos primeiros dias de quimioterapia pode representar uma liberação rápida de ctDNA de tumores em lise, prejudicando a avaliação efetiva da resposta. Ao discutir a detecção de doença residual mínima (MRD) após cirurgia, relatos indicam que os níveis de ctDNA podem persistir por até 4 semanas após o procedimento.

Aplicações clínicas? Atualmente, não há evidências que sugiram que esses critérios propostos possam ser utilizados para substituir a imagem. Um problema que pode surgir são as situações em que as respostas baseadas em ctDNA contradizem as respostas radiológicas, por exemplo, um ctDNA em progressão com imagem mostrando resposta. Esse fenômeno pode ser explicado por um pico de ctDNA devido a eventos inflamatórios, renovação celular ou exercício. As evidências atuais sugerem que as respostas baseadas em ctDNA podem fornecer orientação quando a imagem convencional não fornece conclusões definitivas, por exemplo, em casos de pseudoprogressão a imunoterapia.

Comentário do avaliador:

Nas últimas três décadas, a medicina de precisão revolucionou o campo da oncologia, e a expansão contínua da biópsia líquida e suas aplicações em todo o contínuo do cuidado oncológico têm estado na vanguarda dessa transformação. No artigo de revisão em questão, os autores propõem a incorporação e padronização da biópsia líquida no critério de avaliação de resposta ao tratamento em tumores sólidos (LB-RECIST).

Evidências científicas cada vez mais robustas comprovam o papel da avaliação seriada do ctDNA como um desfecho substituto promissor na predição da resposta ao tratamento oncológico e no auxílio a decisões terapêuticas. Diversos estudos demonstram que uma redução precoce dos níveis de ctDNA durante o tratamento está associada a melhores resultados clínicos em diferentes tumores sólidos. No entanto, desafios como a heterogeneidade entre as técnicas descritas na literatura, a variabilidade no limite de detecção dos diversos testes disponíveis e a escassez de estudos prospectivos validados para o uso do ctDNA como preditor de resposta terapêutica impedem a implementação dessa tecnologia na prática clínica. Diante do avanço contínuo da biópsia líquida em diversos cenários oncológicos, torna-se fundamental abordar as potenciais barreiras e desafios que limitam sua aplicação na rotina clínica.

Alterações dinâmicas na quantidade de ctDNA podem ser usadas como um desfecho substituto para determinar a resposta dos pacientes aos regimes terapêuticos em tumores sólidos. Embora existam evidências suficientes para apoiar essa hipótese, vários desafios pré-analíticos, analíticos e pós-analíticos existem à medida que nossa compreensão da utilidade clínica do ctDNA evolui. Estudos que visam desenvolver e validar critérios de resposta baseados em ctDNA são cruciais e necessários agora mais do que nunca.

Citação: Gouda MA, Janku F, Wahida A, et al. Liquid Biopsy Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (LB-RECIST). Annals of Oncology. 2024;35(3):267-275. doi:10.1016/j.annonc.2023.12.007

Avaliador científico:

Erick Figueiredo Saldanha, MD

Médico Oncologista Clínico pelo A.C.Camargo Cancer Center

Postdoctoral Clinical Fellow – Drug Development Program & Phase I Unit

Princess Margaret Cancer Centre – University of Toronto, Toronto, ON, Canada.