SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O vorasidenibe é um inibidor de IDH1/2 com boa penetração na barreira hematoencefálica e estudos já mostravam atividade no cenário de gliomas com mutações de IDH1/2. Mutações de IDH1 ou 2 são, de acordo com a classificação mais recente da OMS para tumores do Sistema Nervoso Central, obrigatórias para o diagnóstico de Astrocitoma ou Oligodendroglioma. A mutação mais comum, IDH1 R132H, é presente em 90% das lesões histologicamente definidas como Astrocitomas ou Oligodendrogliomas graus 2 ou 3, enquanto as mutações de IDH2 são menos frequentes, ocorrendo em cerca de 4% desses tumores.

No cenário de gliomas de baixo grau, o tratamento com radioterapia seguido por quimioterapia adjuvante costuma ser realizado para pacientes considerados de alto risco, como tumores de grande volume, que cruzem a linha média, e em pacientes com idade superior a 40 anos, por exemplo. Como há potencial de disfunções neurocognitivas relacionadas à radioterapia, nos pacientes de baixo risco esse tratamento podia ser postergado e o paciente mantido em seguimento. Nesse sentido, o estudo INDIGO avaliou, em um estudo de fase 3, 331 pacientes maiores de 12 anos, portadores de gliomas com mutação de IDH1/2 e grau 2 que estavam em seguimento pós-operatório, que foram randomizados para vorasidenibe 400mg ou placebo até progressão ou toxicidade grave, em uma avaliação duplo-cega. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP), e o desfecho secundário considerado de interesse na publicação foi o tempo para a próxima intervenção, isto é, o intervalo para realização do tratamento seguinte após a interrupção da droga do estudo, seja nova cirurgia, ou radioterapia. Desfechos que serão reportados a posteriori serão sobrevida global, a avaliação neurocognitiva, qualidade de vida, efeito sobre as convulsões e avaliação detalhada das características moleculares, como presença de perda homozigótica de CDKN2A, que piora prognóstico e, na classificação mais recente, publicada em 2020, mudaria o diagnóstico para glioma de alto grau.

Após um follow-up de cerca de 14 meses, observou-se ganho de SLP mediana no braço vorasidenibe (27,7 meses x 11,1 meses; HR = 0,39, IC 95% 0,27 – 0,56; p < 0,001). Da mesma forma, houve demonstração de prolongamento do tempo para próxima intervenção no braço experimental (HR = 0,26, IC 95% 0,15 – 0,43; p < 0,001). Nas análises por subgrupo, observou-se a superioridade do braço intervenção na maioria dos subgrupos (idade, localização do tumor no encéfalo, status de codeleção 1p/19q, maior diâmetro do tumor, número de cirurgias prévias etc). Os dados de sobrevida global ainda não estão disponíveis. Em relação a resposta radiológica pelos critérios RANO-LGG, apresentada no suplemento da publicação, a taxa de resposta do vorasidenibe foi 10,7%, sendo doença estável o resultado mais comum (82,7%).

Em relação a dados de segurança, a incidência de eventos adversos de grau 3 ou superior no braço vorasidenibe foi baixa, de 22,8%, com a maioria consistindo em elevações de enzimas hepáticas. Eventos adversos graves ocorreram apenas em 1,8% dos pacientes que receberam vorasidenibe, não tendo ocorrido no braço placebo. Redução de dose e descontinuação do tratamento foram incomuns.

Dessa forma, o estudo é considerado positivo, e muda a conduta no tratamento de gliomas de grau 2 IDH1/2 mutados, substituindo a vigilância pós-operatória exclusiva.

Comentário do avaliador científico:

O vorasidenibe, inibidor de IDH1/2 que possui penetração em Sistema Nervoso Central, teve eficácia demonstrada em estudo INDIGO de fase 3 em gliomas grau 2, IDH1/2 mutados. O estudo muda a conduta vigente porque todos os pacientes que seriam mantidos em observação devem receber o tratamento que prolonga a SLP, o endpoint primário. Com baixa toxicidade e tolerância muito boa, é um tratamento bastante interessante para uma população que é assintomática e possui bom performance status.

Uma discussão importante a partir desse estudo é a necessidade de discutir intervenção cirúrgica mais precoce nos pacientes com lesão suspeita para glioma de baixo grau identificada em investigação de crises epilépticas ou como achado incidental, já que a presença da mutação de IDH1/2 indicaria o uso da droga após cirurgia.

Surgem perguntas não respondidas no estudo, a partir da disponibilidade do vorasidenibe: há indicação para uso nos gliomas IDH mutados grau 2 de risco elevado ou nos de grau 3 e 4 em terapia de manutenção após radioterapia e quimioterapia adjuvante? E uso em combinação com alquilantes, como temozolomida? Respostas devem vir em estudos subsequentes, assim como os dados de sobrevida global do INDIGO.

Citação: Melinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT et al. Vorasidenib in IDH1- or IDH2-Mutant Low-Grade Glioma. N Engl J Med. Published online June 4, 2023. doi: 10.1056/NEJMoa2304194

 

Avaliador científico:

Dr. Gustavo Duarte Ramos Matos

Residência Médica em Oncologia Clínica pelo Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP/HC-FMUSP)

Título de Especialista em Oncologia Clínica pela SBOC/AMB

Atual Clinical Fellow em Neuro Oncology – The Gerry and Nancy Pencer Brain Tumor Centre pelo Princess Margaret Cancer Centre, Canada

Oncologista Clínico do Hospital Sírio-Libanês, Brasília/DF