SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

As claudinas são uma família de proteínas transmembrana, sendo um componente importante das junções oclusivas epiteliais e endoteliais, estando presentes em todo o corpo. A Claudina-18 isoforma 2 (CLDN18.2) é uma proteína de junção, expressa exclusivamente nas células da mucosa gástrica. Como durante a transformação maligna a polaridade celular é perdida, a CLDN18.2 pode ficar exposta na superfície das células do adenocarcinoma gástrico e gastroesofágico, o que pode torná-la mais acessível a anticorpos direcionados. Estima-se que a CLDN18.2 esteja expressa em aproximadamente 40% dos adenocarcinomas do trato gastrointestinal alto HER2-negativo, configurando, portanto, um emergente e promissor alvo terapêutico.

Em publicação de 2021 no Annals of Oncology, Sahin U et al. demonstraram, em estudo de fase 2b (FAST Trial), que a combinação de Zolbetuximabe (um anticorpo monoclonal quimérico de imunoglobulina G1, de uso endovenoso, que tem como alvo e se liga à CLDN18.2) promoveu ganhos tanto em sobrevida livre de progressão quanto de sobrevida global quando combinado à quimioterapia de primeira linha (regime EOX) em comparação à tratamento quimioterápico isolado. No estudo de fase 3 SPOTLIGHT, foi então investigada a eficácia e segurança do tratamento, em primeira linha, de pacientes com adenocarcinoma gástrico ou da junção gastroesofágica localmente avançado, irressecável ou metastático, CLDN18.2 positivo, HER2 negativo, com zolbetuximabe associado a quimioterapia mFOLFOX6 versus placebo associado a mFOLFOX6. A expressão de CLDN18.2 foi avaliada através de estudo imunohistoquímico, sendo definido como positivo quando presentes em 75% ou mais de células tumorais, apresentando coloração membranosa CLDN18 moderada a forte.

O objetivo primário foi a sobrevida livre de progressão de acordo com o RECIST versão 1.1, conforme determinado por um comitê de revisão independente. O principal objetivo secundário foi sobrevida global. Objetivos secundários adicionais foram resposta objetiva, duração da resposta e segurança do zolbetuximabe.

Dos 2.735 pacientes que foram avaliados quanto ao status de CLDN18.2, 38% atingiram o ponto de corte para positividade da mesma. Assim, foram randomizados 565 para receber zolbetuximabe mais mFOLFOX6 (283 pacientes; grupo zolbetuximabe) ou placebo mais mFOLFOX6 (282 pacientes; grupo placebo). O zolbetuximabe foi administrado na dose de ataque de 800 mg/m² seguida de 600 mg/m² a cada 3 semanas e o mFOLFOX6 foi administrado a cada 2 semanas.

O tratamento direcionado a CLDN18.2 com zolbetuximabe associado a mFOLFOX6 demonstrou reduções estatisticamente significativas tanto do risco de progressão de doença (HR 0,75, IC 95% 0,60-0,94; p=0,0066), quanto de redução do risco de morte (HR 0,75, IC 95% 0,60-0,94; p=0,0053) quando comparado ao grupo placebo. A sobrevida livre de progressão mediana no grupo zolbetuximabe foi de 10,61 meses versus 8,67 meses no grupo placebo, enquanto a sobrevida global foi de 18,23 meses versus 15,54 meses, respectivamente. O benefício de sobrevida foi observado em todos os subgrupos de pacientes pré-especificados.

A taxa de resposta objetiva foi de 48% (IC 95%, 42%-54%) em ambos os grupos, com uma duração de resposta mediana de 9,00 meses (IC 95%, 6,87-10,25) no grupo zolbetuximabe e 8,05 meses (IC 95%, 6,47-10,81) no grupo placebo.

Eventos adversos relacionados ao tratamento de grau 3 ou superior ocorreram em 87% dos pacientes no grupo zolbetuximabe versus 78% daqueles no grupo placebo. As toxicidades de alto grau mais frequentes incluíram náuseas, vômitos e diminuição do apetite.

Diante do exposto, os autores concluem que zolbetuximabe associado a mFOLFOX6 deve ser considerado como uma opção para terapia de primeira linha em pacientes com adenocarcinoma gástrico ou de junção gastroesofágica positivo para CLDN18.2, HER2 negativo, localmente avançado, irressecável ou metastático.

 

Comentário do avaliador científico:

Zolbetuximabe, o primeiro da classe, é um anticorpo monoclonal IgG1 quimérico direcionado a CLDN18.2 que já havia previamente demonstrado ganho de sobrevida em pacientes com expressão de CLDN18.2 no estudo de fase 2b FAST Trial, e que agora confirma tais benefícios no estudo de fase 3 SPOTLIGHT.

Tal fato é um marco importante no cenário de uma doença tão prevalente e de difícil manejo, onde o tratamento padrão para grande parte dos pacientes com adenocarcinoma gástrico/TEG metastático HER2-negativo é a quimioterapia com mFOLFOX6, com sobrevida global orbitando ao redor de 12 meses. Nesses pacientes, principalmente naqueles com baixa expressão de PD-L1 (CPS menor que 5) onde o benefício da adição de imunoterapia com nivolumabe à quimioterapia com mFOLFOX6 parece ser menor, existe uma necessidade não satisfeita de terapias direcionadas adicionais com impacto em sobrevida, motivo pelo qual a CLDN18.2 apresenta-se como um novo e promissor alvo terapêutico.

É válido ressaltar que, como o grupo controle do SPOTLIGHT não incluiu terapia anti-PD-1, em casos de pacientes com PD-L1 CPS de 5 ou mais, não está claro se esta população pode se beneficiar mais com zolbetuximabe, imunoterapia ou uma combinação de ambos. Esses regimes de tratamento estão sendo testados no estudo de fase 2 ILUSTRO (NCT03505320).

A despeito de estudos futuros serem necessários para determinar a melhor terapia direcionada na população com CLDN18.2 positivo e PD-L1 CPS de 5 ou mais, os resultados do estudo SPOTLIGHT indicam a CLDN18.2 como um claro alvo de tratamento no câncer gástrico.

 

Citação: Shitara K, Lordick F, Bang YJ, Enzinger P, Ilson D, Shah MA, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet. 2023 May 20;401(10389):1655-1668 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)00620-7

 

Avaliador científico:

Dr. Renato Furoni

Oncologista Clínico – Grupo Oncoclínicas – Londrina/PR