SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo Beamion LUNG-1, publicado no New England Journal of Medicine, avaliou a eficácia e segurança do zongertinibe, um inibidor de tirosina quinase oral, irreversível e seletivo para HER2, em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC) avançado ou metastático com mutações em HER2. 

O Beamion LUNG-1 é um estudo de fase 1a -1b, de múltiplas coortes, envolvendo pacientes com CPNPC metastáticos com mutação de HER2. Nesta publicação, foram reportados os dados preliminares de 3 coortes com pacientes previamente tratados: (1) Coorte 1, composta por 132 pacientes com mutações no domínio tirosina quinase (DTK); (2) Coorte 5, composta por 31 pacientes com mutações no DTK previamente tratados com anticorpos droga-conjugados anti-HER2; (3) Coorte 3, composta por 20 pacientes com mutações fora do DTK ou tumores escamosos com mutação do DTK.

O objetivo primário do estudo foi taxa de resposta e os objetivos secundários foram duração de resposta e sobrevida livre de progressão. Foi avaliado o zongertinibe nas doses de 240 mg ou 120 mg via oral 1 vez ao dia. Após análise interina da coorte 1, os pacientes recrutados em seguida receberam a dose de 120 mg/dia.

Na coorte 1, 75 pacientes receberam a dose de 120 mg e a taxa de resposta objetiva foi de 71% (IC 95%, 60–80; p<0,001), com 7% respostas completas e 64% parciais. A mediana de duração de resposta foi de 14,1 meses (IC 95%, 6,9–não estimável) e a mediana de sobrevida livre de progressão foi de 12,4 meses (IC 95%, 8,2–não estimável). Respostas foram observadas mesmo em pacientes com metástases cerebrais, com taxa de resposta intracraniana de 41%.

O zongertinibe também demonstrou atividade em pacientes que haviam recebido previamente conjugados anticorpo-droga (coorte 5), com taxa de resposta de 48% e duração da resposta médica de 5,3 meses. Para os que receberam trastuzumabe deruxtecan, a taxa de resposta foi 41%.

Na coorte exploratória 3, a taxa de resposta foi de 30%. Vale salientar que esta é uma coorte heterogênea, com mutações fora do DTK, nos domínios extracelular e transmembrana do HER 2 e também incluiu mutações consideradas não ativadoras.

O perfil de segurança do zongertinibe foi considerado manejável. Eventos adversos de grau ≥3 foram observados em 17% dos pacientes, sendo o mais comum deles elevação de enzimas hepáticas. Diarreia (56%) e rash cutâneo (33%) foram os eventos mais frequentes, em sua maioria de grau 1 ou 2. Não foram reportados casos de doença pulmonar intersticial associada ao medicamento.  Apenas 7% dos pacientes necessitaram reduzir dose e 3% descontinuaram tratamento por eventos adversos.

Comentário da avaliadora científica

O CPNPC com mutações em HER2 corresponde a cerca de 2-4% dos casos. Em geral, ocorre predominantemente em mulheres, não fumantes, e está relacionado à grande incidência de metástases cerebrais e baixa sobrevida.

Como terapia-alvo direcionada, há aprovação do trastuzumabe deruxtecan para pacientes com CPNPC avançados e mutação ou amplificação de HER 2 após terapia sistêmica prévia. O estudo Destiny-Lung01 mostrou taxa de resposta objetiva de 55% e sobrevida livre de progressão de 8,2 meses com o uso do anticorpo droga-conjugado. Apesar destes resultados favoráveis, o tratamento de pacientes com mutação de HER2 continua sendo um desafio terapêutico, especialmente após progressão a terapias anteriores.

O zongertinibe é um inibidor de tirosina quinase oral irreversível e seletivo para o HER2 e, por este motivo, apresenta um bom perfil de toxicidade, com poucos eventos relacionados à inibição do EGFR, como rash e diarreia. Os eventos adversos na maioria das vezes são laboratoriais e reversíveis.

Os dados publicados deste estudo de fase I demonstram que o zongertinibe é uma droga altamente ativa em pacientes previamente tratados, inclusive naqueles que já receberam trastuzumabe deruxtecan e nos portadores de metástases cerebrais. A taxa de resposta foi de 71% na coorte 1 e duração e resposta e sobrevida ultrapassaram 1 ano. Pacientes que progrediram previamente aos anticorpos droga conjugados obtiveram resposta de 48% com o zongertinibe, indicando que, na maioria dos casos, não há mecanismos de resistência cruzada entre os ADCs e o inibidor de tirosina quinase.

O zongertinibe também demonstrou atividade em algumas mutações fora do domínio tirosina quinase do HER 2, porém, como é um grupo pequeno e heterogêneo, é mais difícil interpretar quais mutações a medicação seria mais ativa.

Este estudo possui algumas limitações, como o desenho aberto e a falta de um grupo controle para comparar os dados. O estudo de fase III, Beamion LUNG-2 encontra-se em andamento para avaliar a eficácia e segurança do zongertinibe em pacientes com CPNPC HER2 mutados em primeira linha.

Esses dados reforçam o potencial clínico do zongertinibe como uma nova opção terapêutica para pacientes com CPNPC HER2-mutado previamente tratados, com eficácia durável e perfil de segurança favorável. Um dos desafios caso a droga seja aprovada será definir qual o melhor sequenciamento das terapias anti-HER 2 para esta população de pacientes.  

Citação: Heymach JV, Ruiter G, Ahn MJ, Girard N, Smit EF, Planchard D, et al. Beamion LUNG-1 Investigators. Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2025 Apr 28. doi: 10.1056/NEJMoa2503704. Epub ahead of print. PMID: 40293180.

Avaliadora científica:

Dra. Ana Cláudia Gonçalves Lima

Oncologista clínica pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA) – Rio de Janeiro/RJ

Oncologista clínica no Instituto Goiano de Oncologia e Hematologia (INGOH) – Goiânia/GO

Instagram: @ana_clau_lima

Cidade de atuação: Goiânia/GO