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Pembrolizumabe versus placebo como terapia adjuvante pós nefrectomia em carcinoma renal de células claras (KEYNOTE-564): atualização após 30 meses de seguimento, estudo clinico, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, fase 3
Resumo do artigo:
Terapias adjuvantes vêm sendo estudadas no contexto de carcinoma renal de células claras pós nefrectomia em vista da alta taxa de recidiva, em sua maioria com acometimento metastático e necessidade de tratamento sistêmico em 1ª linha paliativa. Até então só se tinha aprovação para realização de sunitinibe, porém com dados conflituosos quanto a benefício de tempo livre de doença e sem dados de benefício em sobrevida global, não sendo assim uma terapia recomendada globalmente.
Algumas características ao diagnóstico podem ser relacionadas ao aumento do risco de recidiva desses tumores, sendo eles: o estadiamento inicial tumoral, o grau histológico e acometimento sarcomatoide. Os pacientes com oligometástases ressecadas ao diagnóstico também são considerados com alto risco de recorrência. Assim, pacientes com uma ou mais dessas características podem se beneficiar de terapia adjuvante.
Neste estudo fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, a terapia com pembrolizumabe 200 mg, aplicada a cada 3 semanas por 17 ciclos foi comparado a placebo em pacientes com carcinoma renal de células claras localizado pós nefrectomia ou pós nefrectomia e metastectomia em pacientes metastáticos ao diagnóstico.
O desfecho primário do estudo foi avaliar sobrevida livre de doença, e como desfechos secundários foram avaliar sobrevida global, sobrevida livre de doença e sobrevida global conforme PD-L1, sobrevida livre de recorrência 1 (local) e 2 (visceral), sobrevida livre de evento, tolerância e toxicidade e qualidade de vida.
Foram incluídos 994 pacientes, sendo randomizados 496 no grupo pembrolizumabe e 498 no grupo placebo. Na primeira análise interina, realizada com 24 meses de seguimento desses pacientes, foi demonstrado benefício em sobrevida livre de doença no grupo que recebeu pembrolizumabe adjuvante, com HR 0,68, IC 95% 0,53 – 0,87 e p= 0,002, em comparação ao grupo placebo.
Nessa atualização após 30,1 meses de seguimento, mantem-se o benefício de sobrevida livre de doença a favor do grupo que recebeu pembrolizumabe, com HR 0,63, IC 95% 0,5-0,8, sem ter alcançado a mediana, e na análise de subgrupos o benefício se mostrou independente do PD-L1 e dos demais fatores de risco, sempre favorecendo o grupo pembrolizumabe. A sobrevida livre de metástase à distância e a sobrevida pós progressão também favoreceram o grupo do pembrolizumabe, com HR 0,63, IC 95% 0,49 – 0,82 e HR 0,57, IC 95% 0,39 – 0,85, respectivamente. É necessário um maior tempo de seguimento para dados de sobrevida global. Os eventos adversos graus 3-4 mais frequentes foram hipertensão (3%) e elevação de alanina aminotrasferase (2%) no grupo do pembrolizumabe, e hipertensão (3%) no grupo placebo.
O estudo conclui que a atualização após 30 meses de seguimento reafirma o benefício de sobrevida livre de doença e sugere o pembrolizumabe como terapia adjuvante padrão nos pacientes com carcinoma de células renais com alto fator de risco, após o tratamento cirúrgico.
Powles T, Tomczak P, Park SH, Venugopal B, Ferguson T, Symeonides SN, Hajek J, Gurney H, Chang YH, Lee JL, Sarwar N, Thiery-Vuillemin A, Gross-Goupil M, Mahave M, Haas NB, Sawrycki P, Burgents JE, Xu L, Imai K, Quinn DI, Choueiri TK; KEYNOTE-564 Investigators. Pembrolizumab versus placebo as post-nephrectomy adjuvant therapy for clear cell renal cell carcinoma (KEYNOTE-564): 30-month follow-up analysis of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Sep;23(9):1133-1144. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00487-9. PMID: 36055304.
Pembrolizumabe versus placebo como terapia adjuvante pós nefrectomia em carcinoma renal de células claras (KEYNOTE-564): atualização após 30 meses de seguimento, estudo clinico, multicêntrico, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, fase 3.
Comentário da avaliadora científica:
Pacientes com carcinoma de células renais apresentam uma alta recidiva após o tratamento cirúrgico, sendo em sua maioria com acometimento metastático, o que torna relevante terapias que tragam benefício nesse cenário. Estudos prévios realizados com tirosina-quinase VEGF falharam em demonstrar benefício de sobrevida global. E apesar da aprovação de sunitinibe neste cenário por demonstrar benefício em sobrevida livre de progressão, não é uma terapia recomendada globalmente devido à alta toxicidade relacionada ao tratamento.
Esse estudo, apesar de não ter dados de sobrevida global até o momento, demostrou benefício de tempo livre de doença neste mesmo cenário. Além disso, a imunoterapias apresentam eventos adversos que já estão mais corriqueiras no cotidiano dos oncologistas e principalmente a experiencia em manejá-los com corticoterapia.
A dúvida que permanece é se a adjuvância com pembrolizumabe está adiando a recidiva ou resultará futuramente em aumento de sobrevida para esses pacientes. Até o momento não temos os dados que possam demonstrar isso, e a expectativa de que as próximas atualizações do estudo possam responder essa dúvida com os dados de sobrevida global.
Avaliadora científica:
Dra. Bianca Mendes Carnevalli
Residência em Oncologia Clínica pela Faculdade de Medicina do ABC
Oncologista clínica no Instituto de Oncologia Santa Paula
Oncologista clínica no Hospital Estadual Mario Covas
