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SBOC REVIEW

A alta carga de mutação tumoral (TMB) falha em prever a resposta aos inibidores de checkpoint em todos os tipos de câncer

 

Resumo do artigo:

O advento dos inibidores de checkpoint imunológicos (ICI) revolucionou a terapia contra o câncer. A carga de mutação tumoral (sigla em inglês = TMB) tem sido estudada como um potencial biomarcador para predizer resposta à imunoterapia e tentar selecionar melhor os pacientes candidatos a este tratamento.

Estudo retrospectivo conduzido por pesquisadores do MD Anderson Cancer Center no Texas/EUA, publicado no Annals of Oncology, avaliou mais de 10000 pacientes com tumores incluídos no "The Cancer Genome Atlas" (TCGA), com 31 tipos de cânceres descritos, procurando analisar a precisão da abordagem com TMB para predizer resposta à terapia com ICI em todos os tipos de câncer. Em teoria, um TMB mais alto sinaliza uma maior probabilidade de produção de neoantígenos tumorais, o que aumentaria a chance de reconhecimento imunológico e, com isso, maior taxa de morte de células tumorais pelas terapias baseadas em imunoterapia. Diante deste racional, os tumores do estudo foram estratificados em dois grupos, de acordo a presença (categoria I) ou ausência (categoria II) de correlação entre a infiltração de células T CD8+ e a carga de formação de neoantígenos. Além disso, os tumores ainda foram classificados como TMB alto (TMB-H) ou TMB baixo (TMB-L) com base no limite de 10-mut/Mb, em consonância com os dados preconizados na literatura como limite de interpretação de TMB pelo teste de avaliação molecular FoundationOne CDx. No estudo, várias plataformas de sequenciamento de DNA foram utilizadas para avaliação do TMB. A taxa de resposta objetiva (TRO) foi calculada em 1551 pacientes que fizeram uso de imunoterapia, e a sobrevida global estimada (SG) em 1936 pacientes.

Os resultados do estudo mostraram que, nos tumores com forte correlação entre a responsividade das células T CD8+ e a carga de neoantígenos, incluindo melanoma, câncer de pulmão e bexiga, uma TRO de 39,8% com uso dos ICI foi alcançada (IC 95%,34,9-44,8) para tumores TMB-H, significativamente maior do que para aqueles com tumor com TMB-L (OR = 4,1; IC 95%, 2,9-5,8). Por outro lado, os tipos de câncer sem uma correlação expressiva entre a responsividade das células T CD8+ e a carga de neoantígenos, incluindo câncer de mama, de próstata e glioma, a TRO foi de apenas 15,3% (IC de 95%, 9,2-23,4) para tumores TMB-H, sendo ainda menor para tumores TMB-L nesta categoria (OR = 0,46; IC 95%, 0,24-0,88).

Nenhuma diferença significativa na TRO foi observada em um subtipo específico de câncer nas categorias I e II. Análise por regressão logística de toda a população demonstrou que o TMB como variável contínua foi significativamente associada com a resposta à imunoterapia na categoria I (p<0,000001), mas não na categoria II de cânceres (p=0,70). A análise de SG após o tratamento com imunoterapia demonstrou que TMB-H esteve associado a melhor prognóstico em cânceres da categoria I (p<0,000001); já em cânceres de categoria II, os tumores TMB-H exibiam pior SG em comparação com tumores TMB-L (p=0,01). Resultados semelhantes foram obtidos usando TMB como uma variável contínua para associação com SG.

Os autores concluíram que o TMB falhou em mostrar acurácia preditiva satisfatória para resposta à imunoterapia em pacientes com tumores como gliomas, câncer de próstata ou câncer de mama. Sendo assim e segundo os próprios pesquisadores, o TMB não deve ser recomendado como um biomarcador preditivo para terapia com ICI de forma generalizada em todos os tipos de câncer.

 

McGrail DJ, Pilié PG, Rashid NU, et al. High tumor mutation burden fails to predict immune checkpoint blockade response across all cancer types. Annals of Oncology; Published online 15 March 2021. DOI: https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.02.006.
A alta carga de mutação tumoral (TMB) falha em prever a resposta aos inibidores de checkpoint em todos os tipos de câncer.

 

Comentário da avaliadora científica:

As excelentes respostas alcançadas com os ICI em alguns tumores geraram, legitimamente, muito entusiasmo nos últimos anos. Como apenas uma parcela dos pacientes com câncer responderá aos ICI de forma satisfatória, há uma necessidade urgente de ferramentas para selecionar melhor os candidatos a este tratamento. No estudo do MD Anderson, o TMB foi explorado como potencial biomarcador neste cenário, avaliando sua capacidade preditora de resposta em todos os tipos de câncer. Este estudo representa a análise mais abrangente até o momento do TMB como biomarcador universal de resposta aos ICI. Suas limitações são: análise retrospectiva, onde foi permitido várias abordagens de sequenciamento de DNA, bem como uso de diferentes tipos de ICI e dos diferentes desfechos clínicos apresentados nas coortes. Baseando-se nos seus resultados, considera-se que, embora o status do TMB mostre valor preditivo de resposta à imunoterapia em alguns tipos de câncer, isso não deve ser generalizado para todos os tipos de neoplasias. Para aqueles tipos de câncer em que um TMB alto não se correlaciona a aumento da imunogenicidade, mais estudos são necessários para determinar se o status de TMB pode ser um biomarcador clínico eficaz e em que limite.

 

Avaliadora científica:

Dra. Mariana Cunha
Residência em Oncologia clínica pelo Instituto Mário Penna
Mestrado em Oncologia pela Universidade Federal de Minas Gerais
Oncologista clínica do Instituto Orizonti - Grupo Oncomed