SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Apesar dos avanços no tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama precoce RH+/HER2-, a chance de recidiva em pacientes de alto risco ainda permanecia elevada, podendo chegar a 40-50%. Os dados de benefício clínico dos inibidores de CDK4/6 (iCDK4/6) na doença metastática direcionaram os estudos para a possibilidade de uso na doença precoce, sendo o MonarchE o único estudo positivo neste cenário até o momento.

O estudo MonarchE foi um estudo de fase III que avaliou o benefício da adição de abemaciclibe no tratamento adjuvante de pacientes portadores de câncer de mama RH+/HER2- com alto risco de recidiva. Os pacientes foram randomizados para receber abemaciclibe 300 mg/ dia por no máximo 2 anos associado à terapia endócrina ou apenas terapia endócrina, sendo incluídos após cirurgia e radioterapia e/ou quimioterapia adjuvante/neoadjuvante.

O estudo incluiu pacientes de alto risco conforme características clínico-patológicas. A coorte 1 incluiu pacientes com ≥ 4 ou mais linfonodos ou a presença de 1 a 3 linfonodos associados ao grau histológico 3 e/ou tumor maior que 5 cm, independente do valor do Ki67%, enquanto a Coorte 2 selecionou pacientes com tumores risco clínico intermediário, com 1 a 3 linfonodos e apenas Ki67 ≥ 20% como fator de alto risco.

O objetivo primário do estudo foi a sobrevida livre de doença invasiva (SLDi) na população geral. Os objetivos secundários foram a SLDi na população Ki67 ≥20%, sobrevida livre de recidiva à distância (SLRD), sobrevida global (SG) e segurança.

O estudo foi publicado inicialmente em 2020, onde 5.637 pacientes foram randomizados, sendo demonstrados benefícios em SLDi e SLRD com o uso do abemaciclibe. O estudo comentado aqui é a atualização dos dados apresentados no San Antonio Breast Cancer Symposium 2022 e publicados simultaneamente na Lancet Oncology.

Após um seguimento mediano de 42 meses, todos os pacientes tratados não estavam mais em uso do abemaciclibe. A mediana de SLDi não foi alcançada em nenhum dos braços, e o benefício previamente reportado com o uso do abemaciclibe foi mantido (HR 0,66, IC 95% 0,57 – 0,76, p < 0,0001), o que refletiu em uma diferença absoluta em 4 anos de 6,4% (85,8% vs 79,4%), crescente em relação aos anos anteriores. A adição de abemaciclibe também manteve o benefício em SLRD (HR 0,65 IC 95% 0,56 – 0,76, p < 0,0001), com diferença absoluta em 4 anos de 5,9% (88,4% vs 82,5%), também crescente em relação às publicações anteriores.

Os dados de SG não demonstraram diferença significativa, porém ainda são considerados imaturos (HR 0,92, IC 95% 0,74 – 1,15, p=0,50). Interessante frisar que o número de pacientes que desenvolveram metástases e estão em tratamento é maior no grupo da terapia endócrina isolada do que no grupo do abemaciclibe (249 vs 125), o que pode refletir em diferença de SG no futuro.

O benefício em SLDi e SLRD se manteve em todos os subgrupos, mesmo naqueles considerados de menor risco, como os tumores < 2 cm ou estadiados como IIA.

A análise considerando os subgrupos de Ki67% elevado (Ki67E) e baixo (Ki67B) na coorte 1 demonstrou novamente que este marcador não tem valor preditivo e sim prognóstico, com o grupo de Ki67% elevado demonstrando piores taxas em 4 anos de SLDi (Ki67E: 85,5% vs 78,6%; Ki67B: 88,8% vs 82,4%) e SLRD (Ki67E: 86,3% vs 77,7%; Ki67B: 91,0% vs 85,4%).

A coorte 2, que é responsável pelos dados de apenas 9% dos pacientes incluídos no estudo, ainda apresenta dados imaturos SLDi e SLRD.

Considerando a toxicidade, os dados são consistentes com os previamente publicados.

Dessa forma, o estudo continua demonstrando benefício com a adição do abemaciclibe à terapia endócrina padrão em pacientes RH+/HER2-de alto risco.

 

 

Johnston SRD, Toi M, O’Shaughnessy J, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2022 Dec 5:S1470-2045(22)00694-5. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00694-5. Epub ahead of print. PMID: 36493792.
Abemaciclibe associado à terapia endócrina para câncer de mama de alto risco receptor hormonal positivo, HER2 negativo, linfonodo positivo: resultados de uma análise interina pré-planejada do estudo clínico randomizado, aberto, fase III.

 

Comentário do avaliador científico:

O estudo MonarchE é um marco no tratamento adjuvante dos tumores RH+/HER2-, apresentando benefício consistente a cada nova publicação. Presumo que não seja mais justificado o receio de perda de benefício do uso do abemaciclibe com o seguimento mais longo, como ocorreu com o palbociblibe no estudo Penelope-B. O abemacicilbe parece levar a um efeito carry-over, justamente o oposto, levando ao aumento de benefício com o passar do tempo.

A principal questão do estudo agora é elucidar qual população se beneficia do uso do abemaciclibe. Esta dúvida reflete nos diferentes critérios de aprovação das principais agencias reguladores mundiais. O Food and Drug Administration (FDA) tomou uma posição conservadora, aprovando o uso do abemaciclibe apenas para pacientes da coorte 1 com o Ki67 ≥20%, devido a possibilidade de efeito deletério em SG em pacientes sem esses critérios, apesar da imaturidade dos dados de SG. A European Medicines Agency (EMA) não incluiu o Ki67% nos critérios de alto risco, considerando apenas o número de linfonodos, tamanho tumoral e grau histológico. A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) acabou por incluir o Ki67% também como critério isolado de alto risco, apesar da imaturidade dos dados da coorte 2.

A imaturidade dos dados acaba por levar à múltiplas interpretações atuais, cabendo ao oncologista assistente pesar os riscos e benefícios do uso da medicação em conjunto com as pacientes.

 

Avaliador científico:

Dr. Thiago Lourenço Apolinário
Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto de Medicina Integral Professor Fernando Figueira (IMIP) – PE
Oncologista clínico do IMIP, Hospital Universitário Oswaldo Cruz (HUOC) da Universidade de Pernambuco e da Oncologia D’Or
Médico pesquisador do Instituto D’Or de Ensino e Pesquisa