SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Aproximadamente 25% dos cânceres de pulmão de células não pequenas (CPCNP) apresentam mutações no oncogene KRAS. Particularmente, a mutação do tipo KRAS G12C ocorre em cerca de 14% dos adenocarcinomas e até 4% das neoplasias escamosas. O adagrasibe é um potente inibidor, de caráter seletivo e irreversível, do KRAS G12C que já demonstrou eficácia em diversos cenários clínicos (neoplasia colorretal, pâncreas e vias biliares) em estudo fase I/II (KRYSTAL-1). O estudo em questão é uma coorte de fase 2 na qual o agente oral adagrasibe foi avaliado na dose de 600mg 2 vezes ao dia em pacientes com CPCNP avançado com mutação KRASG12C.

Os pacientes incluídos deveriam ter sido previamente tratados com quimioterapia e inibidores de checkpoint (anti-PD-1 ou anti-PD-L1), e poderiam apresentar metástases em sistema nervoso central (SNC) desde que previamente tratadas. O desfecho primário foi resposta objetiva e os desfechos secundários incluíram controle de doença, duração de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global e taxa de sobrevida em 1 ano.

116 pacientes foram incluídos com seguimento mediano de 12,9 meses e duração de tratamento com 5,7 meses. Do total, 114 pacientes haviam recebido tanto quimioterapia como imunoterapia previamente, com mediana de 2 linhas de terapias anteriores. A taxa de resposta objetiva foi de 42,9% (IC 95%, 33,5 – 52,6), apenas 1 paciente apresentou resposta completa, 47 com resposta parcial e 41 com doença estável. O tempo médio para resposta foi de 1,4 meses (intervalo de 0,9 – 7,2) e a mediana de duração de resposta foi de 8,5 meses (IC 95%, 6,2 – 13,8). A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 6,5 meses (IC 95%, 4,7 – 8,4) e a sobrevida global de 12,6 meses (IC 95%, 9,2 – 19,2).

A análise de subgrupo de pacientes com doença em SNC (33) demonstrou resposta objetiva em 33,3% e mediana de duração de resposta de 11,2 meses. As análises de co-mutações demonstraram que pacientes com alterações concomitantes de STK11, KEAP1 ou ambas tiveram respostas que variaram entre 35,7% a 55,9%, mas foram menores para aqueles com STK11 wildtype e KEAP1 co-mutado (14,3%). 86 pacientes tiveram a expressão de PDL-1 avaliadas, entre aqueles com expressão as taxas de resposta variam entre 41,7% a 46,8%.

Eventos adversos ocorreram em 97,4% dos pacientes, sendo diarreia (62,9%), náuseas (62,1%) e vômitos (47,4%) os mais comuns. 60 pacientes tiveram dose reduzida em virtude de eventos adversos relacionados ao tratamento e 71 pacientes interromperam a medicação.

Nesse estudo de fase 2, o adagrasibe demonstrou benefício clínico e resposta duradoura em pacientes, previamente tratados, com CPCNP com mutação KRASG12C.

 

 

Jänne PA, Riely GJ, et al. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022 Jun 3. doi: 10.1056/NEJMoa2204619. Epub ahead of print.
Adgrasibe para câncer de pulmão de células não pequenas com mutação KRAS G12C.

 

Comentário do avaliador científico:

Adagrasibe é mais um inibidor de KRASG12C, similar ao sotorasibe – previamente aprovado pela US Food and Drug Administration e recentemente aprovado pela ANVISA. Notadamente, o adagrasibe apresenta diferenças farmacológicas relevantes em relação ao sotorasibe, a saber: meia-vida maior para o adagrasibe, exposição dose-dependente e potencial capacidade de penetrar no SNC.

A população estudada era previamente tratada, mediana de 2 linhas. Ainda assim, as taxas de resposta foram consideráveis (42,9%), maiores do que previamente apresentadas pelo sotorasibe (37,1%), reconhecendo-se a comparação de estudos diferentes e sem estudos que comparem ambas as drogas diretamente. As respostas ocorreram, ainda que em menor taxa, mesmo para pacientes com co-mutações, como STK11 e KEAP1, mas o número reduzido de pacientes analisados nesse subgrupo não permite conclusões definitivas. Notadamente, é importante ressaltar a taxa de resposta de 33,3% nos pacientes com metástases em SNC.

Chama atenção as altas taxas de eventos adversos (97,4%) com altas taxas de redução de dose e interrupções para a dose testada (600mg 2 vezes ao dia). Nova estratégia de dose (400mg 2 vezes ao dia) está em avaliação quanto à tolerância.

Adagrasibe continua a ser avaliado como monoterapia ou em combinação com outras terapias. Estudo fase III (KRISTAL-12) comparando adagrasibe com docetaxel em pacientes previamente tratados está elencando pacientes, bem como, adagrasibe monoterapia e em associação com pembrolizumabe, em primeira linha, está em avaliação em estudo fase II (KRISTAL-7).

 

Avaliador científico:

Dr. Luiz Victor Maia Loureiro
Residência em Oncologia Clínica pelo Hospital Israelita Albert Einstein
Oncologista clínico do Hospital Nossa Senhora das Neves, Oncologia D´Or, João Pessoa/PB
Doutor em ciência pela Escola Paulista de Medicina, Universidade Federal de São Paulo (EPM, Unifesp)