SBOC REVIEW

Abstract 1 – Anti-PD1/PDL1 em câncer de próstata – Johann de Bono et al. KEYNOTE-199 (No = 5007); Abida et al. Microsatellite instability in prostate cancer and response to immune checkpoint blockade (Nº = 5020)

O estudo de fase 2 KEYNOTE-199 (N = 258) avaliou o uso de pembrolizumabe em pacientes com câncer de próstata metastático castração-resistente, independente do status de PD-L1, refratários ao tratamento convencional. Entre aqueles com doença mensurável, 5% apresentaram resposta radiológica objetiva, com taxa de controle de doença de 23%. Por outro lado, o estudo de Abida et al. realizou o sequenciamento por NGS de amostras de 839 pacientes, tendo encontrado 2,4% com instabilidade de microssatélites ou deficiência de enzimas de reparo de DNA, sendo 23% em linhagem germinativa. Dos 10 indivíduos tratados com anti-PD1/PD-L1, cinco apresentaram queda de PSA maior que 60%.

Comentário: A imunoterapia parece promissora para o grupo de pacientes com adenocarcinoma de próstata e deficiências dos genes de reparo de DNA. O desenvolvimento e aperfeiçoamento de biomarcadores preditivos deverá auxiliar na seleção de candidatos à imunoterapia.

Abstract 2 – Daniel Khalaf et al. Phase 2 randomized cross-over trial of abiraterone + prednisone vs enzalutamide for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: results for 2nd line therapy. Nº = 5015

Abiraterona/prednisona (ABI mais P) e enzalutamida (ENZ) têm eficácia semelhante em primeira linha, mas a ocorrência de resistência cruzada pode comprometer seu uso sequencial. Esse estudo investigou o tratamento sequencial de ABI mais P seguida de ENZ versus ENZ seguida de ABI mais P, tendo incluído 101 pacientes por grupo. Os desfechos primários foram queda do PSA maior que 50% e tempo para segunda progressão por PSA. O papel prognóstico do ctDNA foi avaliado. Após um follow-up mediano de 22,3 meses, ENZ em segunda linha resultou em queda do PSA maior que 50% em 34%, contra 4% dos que receberam ABI mais P (P < 0,001), com tempo mediano para progressão por PSA de 2,7 versus 1,3 meses (HR 0,38, IC 95% 0,26-0,56). ctDNA maior ou igual a 2% foi associado a menor tempo para progressão em segunda linha e menor sobrevida global. Mutações novas em AR foram detectadas na progressão ou no cross-over; e o ganho de cópias de AR, assim como mutações em BRCA1/2 e TP53, resultaram em menor tempo para segunda progressão.

Comentário: Esse estudo fase 2 é um gerador de hipótese sobre a melhor sequência de tratamento (ABI mais P e ENZ ou ENZ e ABI mais P). Os dados referentes ao papel prognóstico do ctDNA são provocadores e merecem investigação adicional.

Abstract 3 – Susan Halabi et al. Overall survival between African-American and Caucasian men with metastatic castration-resistant prostate cancer. Nº = LBA5005

Dados anteriores demonstraram maior mortalidade por câncer de próstata na população afro-americana. O estudo incluiu dados individuais de nove estudos de fase 3 contendo docetaxel/prednisona para avaliar o papel prognóstico da raça auto-reportada. Dos 8871 indivíduos analisados, 85% eram caucasianos e 6% afro-americanos. A mediana de SG foi de 21 meses para os afro-americanos e de 21,2 meses para os caucasianos. Após análise multivariada corrigida por fatores de risco (idade, PSA, performance status, fosfatase alcalina, hemoglobina e locais de metástase), o HR para mortalidade foi de 0,81 (95% IC, 0,81-,92), a favor do grupo de afro-americanos.

Comentário: Esse estudo demonstrou menor risco de morte entre os afro-americanos com mCRPC incluídos em estudos clínicos contendo regimes baseados em docetaxel, quando comparados aos caucasianos. Houve sub-representação desse grupo étnico nos estudos de fase 3 reportados. Possivelmente existem diferenças biológicas inter-raciais que merecem maior exploração.

Abstract 4 – Kellokumpu-Lehtinen et al. A randomized phase III trial between adjuvant docetaxel and surveillance after radical radiotherapy for intermediate and high-risk prostate cancer: Results of SPCG-13 trial. Nº = 5000

O aumento de sobrevida global após uso de docetaxel no câncer de próstata avançado tem estimulado a investigação dessa estratégia no cenário adjuvante. Esse estudo de fase 3 randomizou 376 pacientes classificados como risco intermediário ou alto após radioterapia para vigilância ou seis ciclos de docetaxel. Bloqueio androgênico era mandatório nos dois grupos e o desfecho primário foi elevação do PSA maior ou igual a 2 ng/mL. Após follow-up mediano de 59,4 meses, o desfecho primário foi alcançado em 30,7% dos indivíduos do grupo contendo docetaxel e 31% dos indivíduos do grupo controle [HR = 1,14 (95% IC 0,79-1,64)]. Neutropenia febril ocorreu em 16% dos indivíduos do grupo docetaxel adjuvante.

Comentário: Nesse estudo fase 3, docetaxel adjuvante após radioterapia para adenocarcinoma de próstata de risco intermediário ou alto não reduziu a taxa de recidiva bioquímica e foi associado a maior toxicidade. O avanço do conhecimento molecular pode vir a moldar as estratégias para adjuvância no futuro.

Abstract 5 – Karen Autio et al. Phase 2, randomized, 3-arm study of abiraterone acetate and prednisone (AAP), AAP plus degarelix (AAP+D), and degarelix (D) alone for patients with biochemically-recurrent prostate cancer following radical prostatectomy. Nº = 5016

Ainda não há consenso sobre o potencial benefício do uso de AAP na recidiva bioquímica isolada após tratamento da doença localizada. Esse fase 2 randomizou 120 pacientes com PSA indetectável após prostatectomia ± radioterapia de salvamento, com recidiva bioquímica (PSA ≥ 1 ng/mL com doubling time ≤ 9 meses), para 3 braços com duração de 8 meses: AAP, D ou AAP+D. O desfecho primário foi a taxa de pacientes com PSA indetectável e testosterona ≥ 150 ng/dL em 18 meses, tendo sido alcançado em 5% (AAP), 13% (D) e 19% (AAP+D), sem diferenças estatisticamente significantes entre os grupos. O tempo mediano para recuperação da testosterona foi de 36, 54 e 57 meses, respectivamente (p < 0,001). A análise exploratória sugeriu uma maior SLP por PSA no grupo AAP+D.

Comentário: O benefício do uso de AAP associado à ADT na recidiva bioquímica isolada permanece indefinido. Esse estudo fase 2 inovou ao utilizar como variável a taxa de pacientes com PSA indetectável após recuperação da testosterona, a qual necessita validação externa para definir sua utilidade.

Dr. José Mauricio S. C. Mota
Médico pela Universidade Federal do Ceará, residência em Clínica Médica no HC-FMRP-USP, residência em Oncologia Clínica no ICESP/FMUSP, doutorado em Cancerologia pela FMRP-USP. Médico do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo