SBOC REVIEW
Associação entre carga de mutacional tumoral e desfechos em pacientes com tumores sólidos avançados tratados com pembrolizumab: análise prospectiva de biomarcador do estudo multi-coorte, aberto, fase 2 KEYNOTE-158
Resumo do artigo:
Carga mutacional tumoral (tumour mutation burden – TMB) é definida como o total de mutações somáticas não-sinônimas de um exoma tumoral. Tumores com alto TMB produzirem alta carga de neoantígenos, causando hiperatividade de linfócitos T e predispondo a maior resposta a inibidores de checkpoint.
Análises de tumores isoladamente demonstram a relação entre TMB e melhores desfechos clínicos quando pacientes são expostos a terapias anti-PD1, anti-PD-L1 e anti-CTLA4.
O estudo KEYNOTE-158 é um estudo aberto, multicêntrico, multi-coorte, fase 2, realizado com pacientes de tumores raros metastáticos que progrediram a pelo menos uma terapia, tratados com pembrolizumabe monoterapia.
São expostos os dados das coortes A-J de pacientes com neoplasias sólidas envolvendo sítios primários de canal anal (A), biliar (B), neuroendócrinos bem e moderadamente diferenciados (C), endométrio (D), colo uterino (E), vulva (F), carcinoma de pulmão de pequenas células (G), mesotelioma (H), tireoide (I) e glândula salivar (J). Foram excluídos pacientes com doença imunossupressora, ou terapia imunossupressora 7 dias antes do início do tratamento, outras neoplasias, doenças auto-imunes ativas, metástases para sistema nervoso central não tratadas, carcinomatose meníngea, glioblastoma multiforme, pneumonite com necessidade de uso de corticoterapia, infecção ativa ou uso prévio de inibidores de checkpoint.
Foram considerados TMB-high aqueles que tivessem mais de 10 mutações/megabase na análise pelo FoundationOne CDx test. Todos os pacientes foram submetidos a Pembrolizumab 200mg a cada 3 semanas por 35 ciclos, até progressão ou até toxicidade limitante. O desfecho primário foi taxa de resposta objetiva (ORR). Os desfechos secundários duração de resposta, sobrevida livre de progressão, sobrevida global, segurança e tolerabilidade.
Entre janeiro de 2016 e junho de 2016, 790 pacientes foram avaliados para escore de tTMB sendo que 102 foram classificados como tTMB-high e 688 dos pacientes foram classificados como não-tTMB-high. Mediana de seguimento de 37,1 meses. Todos os pacientes com MSI-h também apresentavam tTMB-high.
Na análise de taxa de resposta objetiva, o grupo com tTMB-high apresentou 29% de taxa de resposta (4% de resposta completa e 25% de resposta parcial) ao passo que não-tTBM-high apresentou 6% de resposta objetiva. Mediana de duração de resposta não foi atingida no grupo tTMB-high e foi de 33,1 meses para o grupo não-tTMB-high. Observa-se que em 12 meses a proporção de pacientes que responderam a terapia entre os dois grupos foi maior para o grupo não-tTBM-high, porém com o seguimento de 24 meses esse benefício se reverte, demonstrando que os respondedores do grupo tTBM-high tendem a apresentar resposta sustentada.
Observa-se importante taxa de resposta em todas as coortes, exceto em tumores de canal anal, vias biliares e mesotelioma. Ao se excluir os pacientes com MSI-H, nota-se manutenção de resposta objetiva (28%; 95% CI 19–40).
A associação entre TMB e status de PD-L1 não demonstrou incremento em eficácia (p=0,18), ou na diferença entre os respondedores (p=0,07) e não-respondedores (p=0,15). Mediana de sobrevida livre de progressão foi igual para os dois grupos (2,1 meses), porém com sobrevida livre de progressão em 24 meses de 22% vs. 7%. A sobrevida global mediana foi maior no grupo não-tTMB-high, porém observa-se uma tendência a maior sobrevida global após 3 anos de terapia. Perfil de toxicidade e segurança compatível com dados prévios e pequena incidência de toxicidades graus 3 e 4.
Association of tumour mutational burden with outcomes in patients with advanced solid tumours treated with pembrolizumab: prospective biomarker analysis of the multicohort, open-label, phase 2 KEYNOTE-158 study. Marabelle, A et al. Lancet Oncol September 10, 2020; S1470-2045(20)30445-9.
Associação entre carga de mutacional tumoral e desfechos em pacientes com tumores sólidos avançados tratados com pembrolizumab: análise prospectiva de biomarcador do estudo multi-coorte, aberto, fase 2 KEYNOTE-158.
Comentário do avaliador científico:
Keynote-158 é um estudo que avalia TMB como marcador agnóstico para terapia com pembrolizumab em neoplasias raras e que progrediram às terapias-padrão disponíveis. Observa-se que entre os pacientes respondedores, há uma resposta duradoura e que se traduz em melhores taxas de controle de doença. O estudo atual não demonstra ganho sobrevida livre de progressão ou sobrevida global, porém é um gerador de hipóteses e apresenta uma opção de tratamento em cenários onde não há consenso para terapias subsequentes.
Observa-se taxas de resposta consideráveis independente do status de PD-L1 e MSI-H. É necessário melhor correlação entre o teste diagnóstico para identificação das mutações conferem sensibilidade aos inibidores de checkpoint, visto que mais de 50% dos pacientes não respondem nos primeiros meses de tratamento mesmo com tTBM-high.
Avaliador científico:
Dr. Victor Oliveira Alves, MD.
Residente em Oncologia Clínica do Hospital de Base do Distrito Federal e Hospital Regional de Taguatinga – Secretaria de Estado e Saúde do Distrito Federal.
