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SBOC REVIEW

Atezolizumabe adjuvante versus observação em carcinoma urotelial músculo invasivo (IMvigor010): um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, de fase 3

Resumo do artigo:

Estudo de fase 3 multicêntrico comparou atezolizumabe adjuvante à observação em pacientes (pts) com carcinoma urotelial músculo invasivo da bexiga, pelve renal ou ureter. Os pts deveriam ter sido submetidos à cirurgia radical com ressecção de linfonodos (LN) (e manguito vesical se trato urinário superior [TSU]) e margens negativas no período <14 semanas da inclusão. Pts que não receberam quimioterapia neoadjuvante (QTneo) ou receberam apenas 1 ciclo de QT com platina, deveriam recusar ou serem inelegíveis à QT adjuvante com cisplatina (TFG <60 mL/min, perda auditiva ou neuropatia periférica >grau 2, ou ECOG >2). Foram incluídos pts com estadiamento patológico M0 e ypT2–4a ou ypN+ (ypT2-4 ou ypN+ para TSU) se QTneo, ou pT3–4a ou pN+ (pT3–4 ou pN+ para TSU) se não submetidos à QTneo. Amostras da cirurgia tiveram PD-L1 avaliado por IHQ (VENTANA SP142). Inicialmente foram incluídos apenas pts com expressão de PD-L1 em >5% das células imunes infiltrando o tumor, entretanto o protocolo foi alterado para inclusão de pts independente do PD-L1, após resultados do IMvigor210. QT/radioterapia adjuvantes ou QT/BCG intravesical após cirurgia não foram permitidos.

Randomização em blocos de 4 na proporção 1:1 para: atezolizumabe 1200 mg a cada 21 dias ou observação por 16 ciclos ou 1 ano, ou até recidiva, toxicidade limitante, retirada do consentimento ou término do estudo. Estratificação por LN ressecados (< ou >10), LN+, estágio ≤ pT2 versus pT3-4, PD-L1, e uso de QTneo. Imagens eram realizadas trimestralmente por 3 anos, semestral do 4º ao 5º ano e uma vez por ano a partir do 6º ano. O desfecho primário foi sobrevida livre de doença (SLD) avaliada pelo investigador. Os secundários foram sobrevidas global (SG), doença-específica, livre de metástases e livre de recorrência do trato não urinário, farmacocinética e desfechos reportados pelos pts (EQ-5D). O tamanho da amostra foi calculado considerando um poder 80% para detectar uma razão de risco de 0,75 na SLD. Os dados reportados provêm de análise interina hierárquica pré-planejada com valor de p = 0,05 (bicaudado).

Foram incluídos 809 pacientes, 406 no grupo atezolizumabe (ATEZO) e 403 no grupo observação (OBS), com características bem balanceadas. Em análise por intenção de tratamento, SLD foi de 19,4 meses (IC 95% 15,9-24,8) no ATEZO e 16,6 meses (11,2-24,8) no OBS (razão de risco estratificado de 0,89 [IC 95% 0,74-1,08], log-rank p=0,24), sem diferença pelo status PD-L1. Análise formal de SG não foi permitida devido ao formato hierárquico do estudo, e não foi atingida nos dois grupos. SG em 12 meses foi de 88% (IC 95% 84-91%) no ATEZO e 81% (78-85) no OBS, e SG em 18 meses foi 79% (75-83) versus 73% (69-78). Terapias subsequentes foram administradas em 127 (31%) do ATEZO e 138 (34%) do OBS: QT em 108 (27%) versus 99 (25%), imunoterapia em 35 (9%) versus 84 (21%), e terapia alvo em 22 (5%) versus sete (2%).

Eventos adversos (EA) sérios de qualquer causa ocorreram em 122 (31%) do ATEZO e 71 (18%) do OBS. EA considerados relacionados ao tratamento foram registrados para ATEZO, onde 63 (6%) foram graus 3-4. Os mais comuns foram artralgia (1%), aumento de ALT (1%) e colite (1%). EA sérios ocorreram em 11% do ATEZO, sendo pirexia (2%) o mais frequente. Um paciente morreu por toxicidade no ATEZO (insuficiência respiratória aguda).

 

Bellmunt J, Hussain M, Gschwend JE, Albers P, Oudard S, Castellano D, Daneshmand S, Nishiyama H, Majchrowicz M, Degaonkar V, Shi Y, Mariathasan S, Grivas P, Drakaki A, O'Donnell PH, Rosenberg JE, Geynisman DM, Petrylak DP, Hoffman-Censits J, Bedke J, Kalebasty AR, Zakharia Y, van der Heijden MS, Sternberg CN, Davarpanah NN, Powles T; IMvigor010 Study Group. Adjuvant atezolizumab versus observation in muscle-invasive urothelial carcinoma (IMvigor010): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar 12:S1470-2045(21)00004-8. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00004-8. Epub ahead of print. PMID: 33721560.
Atezolizumabe adjuvante versus observação em carcinoma urotelial músculo invasivo (IMvigor010): um estudo multicêntrico, aberto, randomizado, de fase 3.

 

Comentário da avaliadora científica:

Trata-se de um estudo negativo para seu desfecho primário, sem ganho de SLD com o uso do atezolizumabe adjuvante em pacientes com carcinoma urotelial músculo invasivo e não embasa o uso de imunoterapia adjuvante nestes pacientes. Recentemente, o estudo CHECKMATE-274 com nivolumabe adjuvante apresentou resultados promissores, embora pendentes os resultados de SG. Aguardamos resultados mais maduros do CHECKMATE-274 e dados do AMBASSADOR (pembrolizumabe) para avaliar o real benefício da imunoterapia adjuvante.

 

Avaliadora científica:

Dra. Carolina Alves Costa Silva
Oncologista clínica pelo ICESP-FMUSP
Clinical research fellow, grupo de tumores genitourinários do Instituto Gustave Roussy
Doutoranda pela Universidade Paris-Saclay