SBOC REVIEW

Resumo do artigo:
O hepatocarcinoma avançado é uma neoplasia carente de opções terapêuticas e possui prognóstico reservado com sobrevida global (SG) menor de 12 meses. Múltiplos estudos envolvendo tratamentos quimioterápicos sistêmicos falharam em mostrar desfechos favoráveis; entretanto, estudos pré-clínicos evidenciam que as antraciclinas têm pearl sinergístico na inibicão de resistência a múltiplas drogas Ras/Raf/MEK/ERK. A ativação de Raf-1 mediada por bFGF leva à formação do complexo anti-apoptótico Raf-1 e ASK1. Baseado nesses dados pré-clínicos, realizou-se um estudo de fase 2 combinando doxorrubicina e sorafenibe, o qual apresentou dados promissores com uma SG de 13.7 meses. A fim de se confirmar este achado, conduziu-se o estudo fase 3 aqui discutido.

No presente artigo, Abou-Alfa e colaboradores descrevem os resultados de ensaio clínico randomizado fase 3 avaliando a adição de doxorrubicina ao sorafenibe em primeira linha de tratamento para pacientes com hepatocarcinoma avançado e Child-Pugh A. Os pacientes receberam 60mg/m2 de doxorrubicina a cada 21 dias até a dose cumulativa máxima de 360mg/m2 associada a sorafenibe 800mg/dia no braço experimental e sorafenibe 800mg/dia isolado no braço controle. A maior parte da população do estudo era composta por homens (≈85%), brancos (≈67%) e ECOG ≤1(97%). Intervenção locorregional prévia (≈19%) e cirurgia prévia (≈27%) foram permitidas antes da randomização. O plano inicial do estudo era de recrutar 480 pacientes em dois anos e segui-los por 15 meses para se alcançar o poder de 90% em detectar 37% de aumento na SG.

No entanto, a velocidade de recrutamento foi inferior à planejada e após cinco anos de abertura do estudo, com 356 pacientes incluídos e após a 5ª análise interina, suspendeu-se o mesmo por baixa probabilidade de se encontrar desfecho positivo em relação à SG. A presente publicação mostra dados sobreponíveis de SG entre os braços, com 9.3 meses no experimental e 9.4 meses no controle. A incidência de eventos adversos hematológicos foram maiores no braço experimental sendo a neutropenia G3 ou 4 (36.8% vs 0.6%) e trombocitopenia G3 ou 4 (17.5% vs 2.4%), os mais frequentes.

 

Assessment of Treatment With Sorafenib Plus Doxorubicin vs Sorafenib Alone in patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma Phase 3 CALGB 80802 Randomized Clinical Trial. Abou-Alfa GK et al. JAMA Oncol 2019; Sep 5: E1-E8.
Avaliação do tratamento com sorafenibe e doxorrubicina versus sorafenibe isolado em pacientes com hepatocarcinoma avançado Estudo clínico randomizado Fase 3 CALGB 80802.

Comentários do editor:
- Trata-se de um ensaio clínico randomizado para avaliar o sinergismo entre um inibidor multiquinase e quimioterapia baseado em dados pré-clínicos e um estudo fase 2 prévio.

- A ausência de atividade da doxorrubicina sistêmica em adição ao sorafenibe corrobora com os dados existentes na literatura, evidenciando o papel limitado da quimioterapia sistêmica em hepatocarcinoma.

- Este estudo demonstra a importância de se confirmar os dados gerados por estudos fase 2 em ensaios clínicos randomizados fase 3.

- Não há indicação da combinação de doxorrubicina sistêmica e sorafenibe para tratamento de hepatocarcinoma em primeira linha por ausência de ganho em sobrevida global e maior taxa de toxicidades graves hematológicas.

Editor:
Dr. Rafael Correa Coelho
Membro da SBOC; Oncologista Clínico pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); Mestre em Ciências Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRS); Doutorando do Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas da UFRGS; Chefe do Serviço de Oncologia do Hospital de Caridade Dr. Astrogildo de Azevedo; Oncologista clínico do Hospital Universitário de Santa Maria.  

Revisora:
Dra. Adriana Hepner
Membro da SBOC; Oncologista Clínica pelo Hospital Sírio Libanês; Médica do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo (ICESP). Atualmente, participa como fellow clínica do Programa de Oncologia Cutânea do Melanoma Institute Australia, em Sydney.