SBOC REVIEW

Resumo do artigo:
O câncer de ovário seroso de alto grau apresenta um elevado estresse replicativo, tornando as células mais suscetíveis a inibição do ATR. A proteína ATR atua no reparo do DNA e a inibição da sua atividade interromperia a capacidade de proliferação do tumor. Esse estudo avaliou se a combinação de um inibidor seletivo de ATR, berzosertibe, e gemcitambina teria toxicidade aceitável e eficácia superior ao uso de gemcitabina isolada.
Esse estudo fase 2, multicêntrico, em 11 centros nos EUA, avaliou mulheres acima de 18 anos com câncer de ovário seroso de alto grau recorrente, platina resistente, com KPS de 0 ou 1, submetidas a linhas ilimitadas de quimioterapia nas pacientes platina sensíveis, mas não mais do que uma linha de quimioterapia nas pacientes platina resistentes. Foram 70 pacientes, 36 randomizadas para receber gemcitabina 1000 mg/m2, D1 e D8 e 34 randomizadas para combinação gemcitabina e berzosertibe 210 mg/m2 no D2 e D9 a cada 21 dias até progressão de doença ou toxicidade limitante. As pacientes foram estratificadas por intervalo livre de platina.
O objeto primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) e os objetivos secundários foram sobrevida global, taxa de resposta objetiva, duração de resposta, número de pacientes com redução maior que 50% do CA-125, SLP em 6 meses e segurança. A mediana de follow up foi de 43 semanas para pacientes que receberam gemcitabina isolada e 53,2 semanas para as que receberam gemcitabina e berzosertibe. A SLP mediana foi de 22,9 semanas (IC 90% - 17.9 – 72.0) para gemcitabina e berzosertibe e 14,7 semanas (IC 90% - 9.7 – 36.7) para gemcitabina isolada (HR 0,57 – IC 90% 0.33-0.98 – log rank p=0.044).
Nas pacientes com intervalo livre de platina menor ou igual a 3 meses, a mediana de SLP foi de 27,7 semanas (IC 90%, 15.7-NR) no braço da combinação e 9 semanas (IC 90%, 8.7 - NR)  no braço da gemcitabina isolada (HR 0,29 – 0.12 – 0,71 – log rank p=0.0087). Nas pacientes com intervalo livre de platina maior que 3 meses, os resultados foram piores, com SLP de 18,6 semanas (IC 90%, 9.4-NR) no braço da gemcitabina e berzosertibe comparado cm 15,3 semanas (IC 90%, 14.7-NR) no braço da gemcitabina isolada.
Sérios efeitos adversos foram observados em 28% das pacientes com gemcitabina isolada e 26% das pacientes com gemcitabina e berzosertibe, sendo mais comum toxicidade hematológica – neutropenia e plaquetopenia. Houve uma morte no grupo com gemcitabina isolada devido a sepse e uma no grupo da gemcitabina e berzosertibe devido a pneumonite.

 

Berzosertib plus gemcitabine versus gemcitabine alone in platinum-resistant high-grade serous ovarian cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial. Panagiotis A et al. Lancet Oncol 2020; June, 2020;21: 957–68.
Berzosertibe e gemcitabina versus gemcitabina isolada em pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau platino resistente: um estudo aberto de fase 2,multicêntrico,controlado.

 

Comentário da avaliadora científica:
- Esse é o primeiro estudo randomizado que avalia um inibidor de ATR no tratamento de neoplasia, demonstrando benefício da adição do berzosertibe a quimioterapia gemcitabina no tratamento dos pacientes com câncer de ovário seroso de alto grau.
- O benefício foi notável nas pacientes com intervalo livre de platina menor ou igual a 3 meses. Esse achado pode ser reflexo do fato dessas pacientes apresentarem uma doença com maior número de biomarcadores de estresse replicativo, predispondo a uma maior resposta a inibição do ATR.
- Esse racional poderá ser aplicado para estudos com outros tumores com elevado estresse replicativo. A associação com outras drogas que aumentam o estresse replicativo, como inibidor de topoisomerase I, inibidor de PARP e PI3K deverão ser considerados.
- Esse estudo de fase 2 abre espaço para inúmeras pesquisas da associação de inibidor de ATR em combinação com quimiorerapia em outros tumores com elevado estresse replicativo.
- Aguardamos o estudo fase 3 para elucidação dos resultados.

 

Avaliadora científica:
Dra. Fernanda Cesar Moura
Oncologista do Hospital Sírio-Libanês-BSB, Hospital Daher e Hospital de Base do DF. Ex-residente de oncologia do INCA.