SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

Quimioterapia baseada em platina tem sido o esquema padrão de tratamento de pacientes com carcinoma urotelial metastático há vários anos com uma sobrevida global mediana de 9-15 meses. Recentemente, o cenário de tratamento do paciente metastático tem mudado bastante com a incorporação de novas terapias. O FDA aprovou 5 inibidores de checkpoint para pacientes que progrediram a platina, um inibidor de tirosina quinase contra FGFR – erdafittinibe - e um anticorpo monoclonal conjugado – enfortumab vedotin. Apesar desses importantes avanços, a doença metastática segue sendo incurável e letal na grande maioria dos pacientes. Já é sabido que a angiogênese tem um papel importante na carcinogênese do carcinoma urotelial assim com a via do MET. Vários estudos avaliaram o papel de medicações anti-angiogênicas para esses pacientes, porém os resultados foram desapontadores e essas medicações não foram incorporadas na prática clínica. Cabozantinibe é um inibidor de tirosina quinase com múltiplos alvos que evolve a via do VEGF e também a do MET. Estudos pré-clínicos apresentaram resposta promissora em carcinoma urotelial e esse foi o racional para o desenvolvimento deste estudo de fase 2: avaliar a eficácia do cabozantinibe em carcinoma urotelial.

Esse estudo incluiu pacientes em 3 coortes: a coorte 1 era composta de pacientes com carcinoma urotelial metastático que progrediram a platina, a coorte 2 era composta por pacientes com carcinoma urotelial com metástase apenas para osso e a coorte 3 incluiu pacientes com histologias raras, entre elas o adenocarcinoma, o carcinoma escamoso e a histologia de pequenas células. As coortes 2 e 3 eram exploratórias e foram incluídas em paralelo com a coorte 1. Cabozantinibe era administrado na dose de 60mg via oral diário e o tratamento continuava até progressão ou toxicidade limitante. O desfecho primário era taxa de resposta na coorte 1. Os desfechos secundários eram sobrevida global (SG), sobrevida livre de progressão (SLP), segurança e taxa de resposta nas coortes 2 e 3. 

Um total de 68 pacientes foi incluído: 49 na coorte 1, 6 na coorte 2 e 13 na coorte 3. Na coorte 1, 42 pacientes foram avaliáveis para resposta e 8 apresentaram resposta objetiva sendo uma resposta completa. A taxa de resposta foi de 19%. Sessenta porcento dos pacientes na coorte 2 tiveram resposta por imagem e na coorte 3 nenhuma resposta objetiva foi identificada. Na coorte 1 a SLP foi de 3.7 meses (IC de 95%: 3–6 meses) e a sobrevida global mediana foi de 8.1 meses (IC de 95%: 5.2–10.3 meses). Quarenta e cinco dos 68 pacientes (66%) necessitaram de redução de dose devido a efeitos colaterais e 7% dos pacientes descontinuaram o tratamento devido a efeitos adversos. As análises exploratórias feitas pelo estudo mostraram que o cabozantinibe foi capaz de alterar o microambiente tumoral com a redução de células envolvidas no escape imune, como os linfócitos T reguladores e as células mieloides supressoras, e aumento das células T efetoras e citotóxicas.

 

Cabozantinib in patients with platinum-refractory metastatic urothelial carcinoma: an open-label, single-centre, phase 2 trial. Apolo et al. Lancet Oncol. 2020 Jul 6;S1470-2045(20)30202-3.
Cabozantinibe em pacientes com carcinoma urotelial metastático refratário a platina: Um estudo de fase 2 aberto em centro único.

 

Comentário do avaliador científico:

O estudo mostra que o cabozantinibe é clinicamente ativo nos pacientes com carcinoma urotelial. A taxa de resposta de 19% se compara favoravelmente a taxa de resposta esperada com quimioterapia nesse cenário (em torno de 10%) e se assemelha a taxa de resposta de imunoterapia (aproximadamente 20%). No entanto, a taxa de resposta e os desfechos de sobrevida parecem ser menores que drogas mais modernas como erdafitinibe e enfortumabe vedotim, que em cenário semelhante alcançaram taxas de resposta de aproximadamente 40%. 

Conforme já observado em outros estudos com a droga, o cabozantinibe é uma medicação tóxica e a necessidade de redução de dose é muito frequente. 

Um dos dados mais interessantes do estudo é a capacidade da droga de modular o microambiente tumoral. Esse estudo demonstra o papel imunomodulador do cabozantinibe, o que faz dele uma droga atraente para combinação com imunoterapia. De fato, os autores estão avaliando a combinação de cabozantinibe com nivolumabe e ipilimumabe em carcinoma urotelial e outros estudos estão também avaliando a combinação com imunoterapia em outras histologias como carcinoma de células renais.

 

Avaliador científico:

Dr. Daniel Girardi

Oncologista clínico do Hospital Sírio-Libanês de Brasília e do Hospital de Base do Distrito Federal. Advanced fellow no Programa de Tumores Geniturinários do National Cancer Institute, Bethesda (EUA).