SBOC REVIEW

Resumo:

Os inibidores de tirosina quinases e a imunoterapia são o padrão de tratamento para carcinoma renal de células claras em primeira linha. O estudo fase 3 checkmate 214, comparou ipilimumabe e nivolumabe ao sunitinibe, em pacientes com risco intermediário ou pobre e resultou em ganho em sobrevida global. Cabozantinibe é um inibidor da tirosina quinase que tem como alvo múltiplos receptores de tirosina quinase e foi comparado ao sunitinibe em pacientes com carcinoma de células renais avançado em primeira linha, no estudo CABOSUN5 como agente único e em combinação com nivolumabe no estudo de fase 3 CheckMate 9ER. Uma análise exploratória do ChekMate 9ER, evidenciou um pequeno grupo de pacientes que receberam as três drogas, obtiveram atividade clínica e perfil de segurança aceitável.

Neste estudo, fase 3 COSMIC-313, foi avaliado a associação de cabozantinibe, nivolumabe e ipilimumabe em comparação com placebo associado a nivolumabe e ipilimumabe em pacientes com carcinoma de células renais avançado não tratados previamente, incluindo risco intermediário ou pobre, de acordo com as categorias IMDC. Terapia adjuvante sistêmica anterior foi permitida. A randomização foi estratificada de acordo com o risco do IMDC. Ambos os grupos receberam nivolumabe (3 mg /m2) e ipilimumabe (1mg por kg) por via intravenosa a cada 3 semanas durante quatro ciclos, seguido de terapia de manutenção com nivolumabe (480 mg a cada 4 semanas) por até 2 anos. O grupo experimental recebeu Cabozantinibe (40 mg) e o controle recebeu placebo, administrado por via oral uma vez ao dia.

O desfecho primário do estudo era sobrevida livre de progressão e o desfecho secundário foi sobrevida global. Desfechos finais adicionais, incluíram resposta tumoral objetiva, duração da resposta e segurança.

Foram 855 pacientes submetidos a randomização, 428 pacientes para o grupo experimental e 427 para o grupo controle. Características demográficas entre os dois grupos foram equilibradas. A sobrevida livre de progressão ainda não foi alcançada (IC 95%, 14,0 meses para não ser estimado) no grupo experimental e foi de 11,3 meses (IC 95%, 7,7 a 18,2) no grupo controle. Em análises de subgrupo pré-especificadas, o benefício de sobrevida livre de progressão para o grupo experimental foi mantido, exceto no subgrupo de pacientes que tinham risco desfavorável pelo IMDC. A sobrevida livre de progressão mediana, conforme determinada pelos investigadores, foi de 13,8 meses (IC 95%, 9,7 a 15,9) e 11,2 meses (IC 95%, 7,6 a 14,0) (HR de 0,79; IC 95%, 0,63 a 0,98). A taxa de resposta foi de 43% (IC 95%, 37 a 49) no grupo experimental e 36% (IC 95%, 30 a 42) no grupo controle; 3% dos pacientes em ambos os grupos tiveram uma resposta completa.

As mudanças de dose devido a eventos adversos foram mais frequentes no grupo experimental do que no grupo controle (91% vs. 71%). Um evento adverso de grau 3 ou 4 ocorreu em 79% dos pacientes do grupo experimental, como aumento do nível de alanina aminotransferase (27% no grupo experimental e 6% no grupo controle), aumento do nível de aspartato aminotransferase (20% e 5%) e hipertensão (10% e 3%). Mortes relacionadas ao regime experimental e ocorridas dentro de 100 dias antes da última dose do regime experimental foram observadas em 5 pacientes (1%) no grupo experimental e em 4 pacientes (1%) no grupo controle.

Comentário:

Cabozantinibe é um inibidor de tirosina quinases, incluindo MET, VEGFR e TAM quinases, que promove um ambiente imunopermissivo, aumentando a resposta a inibidores de checkpoint imunológico.

Cósmic 313 é o primeiro estudo fase 3 randomizado, que compara o tratamento duplo de imunoterapia como controle em primeira linha para carcinoma renal de células claras de alto risco e intermediário versus associação de ipilimumabe e nivolumabe com cabozantinibe. O Desfecho primário, sobrevida livre de progressão, foi significativamente positivo, com mediana ainda não alcançada para o regime triplo e de 11,3 meses para o grupo controle.

As análises exploratórias de subgrupos também foram positivas, exceto no subgrupo de alto risco. A taxa de resposta do grupo experimental foi de 43% x 36% para o controle. A progressão de doença como melhor resposta ocorreu em 8% e 20% respectivamente. A resposta completa foi semelhante em ambos os grupos, porém relativamente baixa quando comparada ao CheckMate 214.

Eventos adversos e maior grau de toxicidade foram notados no grupo experimental e as descontinuações também foram mais frequentes.

Apesar de um seguimento curto e dados imaturos em sobrevida global, o estudo foi positivo e com a maturação dos dados poderá representar mais uma alternativa de tratamento para esse cenário.

 

Citação: T.K. Choueiri, T. Powles, L. Albiges, M. Burotto, C. Szczylik, B. Zurawski, E. Yanez Ruiz, M. Maruzzo, A. Suarez Zaizar, L.E. Fein, F.A. Schutz, D.Y.C. Heng, F. Wang, F. Mataveli, Y.-L. Chang, M. van Kooten Losio, C. Suarez, and R.J. Motzer, for the COSMIC-313 Investigators*N Engl J Med 2023;388:1767-78. DOI: 10.1056/NEJMoa2212851

 

Avaliador científico:
Dra Mariana Andrade
Residência em Oncologia Clínica no INCA
Oncologista do Dasa oncologista