SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

O estudo ROAR é um estudo de fase 2 basket com diversas histologias testadas para mutação BRAF^V600E, a saber: carcinoma anaplásico de tireoide, carcinomas de vias biliares, GIST, tumores de células germinativas, gliomas de alto grau (HGG), gliomas de baixo grau (LGG), tricoleucemia, mieloma múltiplo, e adenocarcinoma de intestino delgado. Nesta publicação, são apresentados os resultados das coortes de gliomas. A combinação de dabrafenibe 150 mg duas vezes por dia e trametinibe 2 mg por dia foi testada nas duas coortes, de acordo com a classificação de gliomas da WHO 2007. É importante destacar que a mutação BRAF^V600E é mais comum em LGG (cerca de 15%), especialmente histologias como xantoastrocitomas e gangliogliomas, em que podem chegar à frequência de até 80%, enquanto são incomuns em HGG (em glioblastomas, chega a aproximadamente 3%).

Ambas as coortes incluíram adultos com gliomas documentados histologicamente, com doença mensurável pelos critérios de RANO para LGG e HGG. Os pacientes de HGG deveriam ter doença recidivada ou em progressão, enquanto para os pacientes de LGG, os de grau I deveriam apresentar sintomas e avaliação por neuro-oncologista recomendando tratamento sistêmico, e os de grau II deveriam ser inelegíveis para quimioterapia. O recrutamento foi baseado na confirmação da mutação por laboratórios locais. O desfecho primário foi a taxa de resposta conforme avaliação do investigador usando os critérios de RANO; e os secundários incluíam sobrevida livre de progressão, duração da resposta, sobrevida global e segurança.

Dos 45 pacientes da população por intenção de tratamento da coorte HGG, 69% eram pacientes de glioblastoma (GBM), e o restante gliomas grau III. Os investigadores encontraram resposta em 15 pacientes (33%), sendo 3 respostas completas. A sobrevida livre de progressão nessa coorte foi de 3,8 meses, e a global de 17,6 meses. Separando por grau histológico, a taxa de resposta nos gliomas grau III foi 38%, e 32% para os gliomas grau IV. Já a coorte de LGG, que continha 13 pacientes, teve 9 pacientes com resposta (69%), sendo uma delas completa. A sobrevida livre de progressão e a sobrevida global não foram atingidas.

As análises de amostras disponíveis de tecido para biomarcadores, 19 de HGG e 4 de LGG, incluíram um painel de NGS de 570 genes. Ambas apresentaram baixo tumor mutational burden (TMB<6 mut/Mb) e heterogeneidade das alterações genéticas. Na coorte de alto grau, após BRAF^V600E, as alterações mais comumente observadas foram PTEN, ATRX e CREBBP. A variação de número de cópias mais comum foi a amplificação de EGFR, e deleções de MTAP e CDKN2A/B. Já na coorte de baixo grau, a heterogeneidade foi maior. Não foi encontrada amostra com mutações de IDH1/2 nas amostras de HGG ou LGG.

Eventos adversos foram considerados bem tolerados no estudo, com as incidências aceitáveis e já conhecidas da combinação das drogas para outras indicações, como melanoma.

O estudo demonstra atividade com benefício clínico em pacientes portadores de gliomas com mutação BRAF^V600E tratados com a combinação dabrafenibe e trametinibe.

 

Wen PY, Stein A, van den Bent M et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAF^V600E-mutant low-grade and high-grade glioma: a multicentre, open label, single arm, phase 2, basket trial. Lancet Oncol. Published online November 24, 2021. doi:10.1016/S1470-2045(21)00578-7.
Dabrafenibe e trametinibe em pacientes com gliomas de alto e baixo grau com mutação BRAFV600E: um estudo basket, fase 2, multicêntrico, de braço único.

 

Comentário do avaliador científico:

A despeito da existência de alguns estudos, especialmente em gliomas pediátricos com mutação BRAF^V600E, esse é o primeiro de gliomas em população adulta com a combinação de inibidor de BRAF e inibidor de MEK. Outros tumores do SNC com essa mutação já tinham estudos com tais drogas, como o craniofaringioma papilar, apresentado na ASCO 2021 (Alliance A071601).

Apesar de incomum na prática clínica, os achados desse estudo colocam esta combinação como uma nova opção terapêutica e reforçam a importância do sequenciamento genético em tumores do sistema nervoso central. Apesar de utilizar a classificação de 2007 da WHO, a nova classificação lançada em novembro de 2021 recomenda, para o diagnóstico definitivo, a realização de sequenciamento genético.

Há vários estudos em andamento na neuro-oncologia envolvendo sequenciamento genético de tumores e tratamentos direcionados, inclusive no Brasil, a exemplo o TAPISTRY que está recrutando neuro-oncológicos com alterações moleculares.

 

Avaliador científico:

Dr. Gustavo D. R. Matos
Oncologista clínico pelo ICESP
Oncologista clínico titular do Centro de Oncologia do Hospital Sírio-Libanês em Brasília
Oncologista do Hospital de Base do Distrito Federal
Preceptor da residência de Oncologia Clínica da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal