SBOC REVIEW

Resumo do artigo:

As imunoterapias direcionadas à morte celular programada-1 (PD-1) e seu ligante (PD-L1), administradas como monoterapia ou em combinação com regimes de quimioterapia convencionais, transformaram o tratamento de primeira linha do câncer de pulmão de células não-pequenas metastático (CPCNPm).

Embora alguns subgrupos de pacientes, tais como aqueles com níveis mais altos de expressão de PD-L1 tumoral, obtenham resultados favoráveis a longo prazo com a terapia anti-PD-(L)1, as necessidades não atendidas de outros subgrupos estão se tornando mais bem compreendidas com a experiência clínica. Pacientes com tumores PD-L1 (baixo) ou PD-L1 (negativo) são menos propensos a responder à monoterapia anti-PD-(L)1, levando a necessidade de combinações terapêuticas neste cenário.

O estudo de fase III, POSEIDON, é um ensaio clínico multicêntrico com 1.013 pacientes com CPCNPm EGFR/ALK não-mutados, recrutados entre 27 de junho de 2017 a 19 de setembro de 2018, em 142 centros de 18 países, com objetivo de avaliar o benefício da adição de um agente anti-PD-L1 (durvalumabe) e de um agente anti-CTLA4 (tremelimumabe) mais durvalumabe à quimioterapia convencional de primeira linha.

Os pacientes foram randomizados aleatoriamente em 3 braços (1:1:1):

1) tremelimumabe 75 mg associado a durvalumabe 1.500 mg mais quimioterapia (QT) a base de Platina por 4 ciclos com intervalo de 21 dias, seguido por Durvalumabe a cada 4 semanas até progressão e uma dose adicional de tremelimumabe (T + D + QT);

2) durvalumabe associado a quimioterapia por 4 ciclos com intervalo de 21 dias, seguido por durvalumabe a cada semanas até progressão (D + QT); ou

3) quimioterapia por 6 ciclos com intervalo de 21 dias (com ou sem pemetrexede de manutenção, em todos os braços) – (QT).

A distribuição dos regimes de QT entre os braços foi equilibrada. O regime mais comumente utilizado na histologia não-escamosa foi pemetrexede e Platina e, para pacientes com histologia escamosa, gencitabina e platina.

Os objetivos primários foram sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) entre os grupos de D + QT versus QT. Desfechos secundários chave foram SLP e SG para o grupo T + D + QT versus QT. Tais desfechos secundários foram avaliados de forma hierárquica, com controle do erro alfa de 5%.

A SLP foi significativamente melhor para D + CT versus QT (hazard ratio [HR] 0,74; IC 95% 0,62 – 0,89; p = 0,0009; mediana, 5,5 versus 4,8 meses). Houve ainda tendência para incremento na SG, porém, não atingiu significância estatística (HR 0,72; IC 95%, 0,72 – 1,02; p = 0,0758; mediana, 13,3 versus 11,7 meses). Em 24 meses, a SG foi de 29,6% versus 22,1%.

Na comparação de T + D + QT versus QT, houve melhora estatisticamente significante de SLP (HR 0,72; IC 95%, 0,60 – 0,86; p = 0,0003; mediana, 6,2 versus 4,8 meses) e de SG (HR 0,77; IC 95%, 0,65 – 0,92; p = 0,0030; mediana, 14,0 versus 11,7 meses. Em 24 meses, a SG foi de 32,9% com T + D + QT versus 22,1% com QT isolada. O benefício da combinação T + D + QT foi consistente entre subgrupos de pacientes, incluindo os diferentes subgrupos de expressão de PD-L1.

Eventos adversos (EAs) relacionados ao tratamento de grau 3-4 ocorreram em 51,8%, 44,6%, e 44,4% dos pacientes que receberam T + D + QT, D + QT, e QT; sendo os mais comuns anemia e neutropenia. Descontinuação de tratamento devido a EAs secundários ocorreu em 15,5%, 14,1%, e 9,9%, respectivamente.

Concluindo, D + QT aumentou significativamente a SLP versus QT. O curso limitado de T + D + QT aumentou significativamente a SLP e a SG versus QT, sem grande piora em relação à tolerância e eventos adversos.

 

 

Johnson ML, Cho BC, Luft A, Alatorre-Alexander J, Geater SL, Laktionov K, Kim SW, Ursol G, Hussein M, Lim FL, Yang CT, Araujo LH, Saito H, Reinmuth N, Shi X, Poole L, Peters S, Garon EB, Mok T; POSEIDON investigators. Durvalumab With or Without Tremelimumab in Combination With Chemotherapy as First-Line Therapy for Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer: The Phase III POSEIDON Study. J Clin Oncol. 2022 Nov 3:JCO2200975. doi: 10.1200/JCO.22.00975. Epub ahead of print. PMID: 36327426.
Durvalumabe associado ou não a Tremelimumabe em combinação com quimioterapia como terapia de primeira linha de tratamento para Câncer de Pulmão metastático do tipo não-pequenas células: Estudo de fase 3, POSEIDON.

 

Comentário do avaliador científico:

O tratamento sistêmico do CPCNPm passou por uma drástica atualização nos últimos 15 anos – graças principalmente ao desenvolvimento das terapias-alvo moleculares (anti-EGFR, ALK, MET, RET, ROS1) e da imunoterapia, contribuindo para melhores resultados em SG, SLP e melhor qualidade de vida.

Todavia, no cenário de tratamento com imunoterapia, ainda demandamos a descoberta de biomarcadores mais fidedignos para melhor estratificação de pacientes (Oncologia de Precisão), pois, sabe-se que se nos basearmos apenas na expressão percentual de PD-(L)1, não entregaremos o tratamento mais assertivo.

A combinação de agentes anti-P(L1) com quimioterapia de primeira-linha já é considerada padrão de tratamento para o CPCNPm sem mutação driver, especialmente para pacientes com expressão de PD-L1 abaixo de 50%.

Postulado o conceito de associação de drogas, o estudo POSEIDON trouxe como diferencial a avaliação da adição de tremelimumabe, um anticorpo monoclonal IgG2 humanizado anti-CTLA4, em um curso limitado de tratamento, em adição a anti-PD-L1 e quimioterapia. Demonstrou-se benefício clínico significativo em SLP e SG para o grupo T + D + QT, mesmo nos pacientes com PD-L1 < 1%; sem incremento de toxicidade. Nessa mesma linha, o estudo CheckMate 9LA havia demonstrado previamente o benefício em sobrevida de dois ciclos de outra combinação de anti-CTLA4 e anti-PD1 (ipilimumabe e nivolumabe) em adição a quimioterapia.

Em síntese, o regime de tratamento T + D + QT representa mais uma potencial opção de tratamento em primeira linha para os portadores de CPCNPm.

 

Avaliador científico:

Dr. Thayles Vinícius Moraes
Residência Médica em Oncologia Clínica pela Faculdade de Medicina do ABC
Coordenador da Unidade de Oncologia da Unimed Vale do Aço (MG)